En 2020, alors que la pandémie de COVID-19 faisait rage et que d’autres médicaments efficaces étaient insaisissables, les anticorps monoclonaux (mAbs) sont apparus comme un traitement salvateur. Mais maintenant, 3 ans plus tard, toutes les approbations pour les anticorps anti-COVID-19 ont été annulées aux États-Unis, car les mutations du virus SARS-CoV-2 ont rendu les médicaments – qui ciblent des parties du virus d’origine – inefficaces.
Des chercheurs du monde entier tentent maintenant de relancer les traitements par anticorps en les repensant pour viser des cibles moins sujettes aux mutations. “Il existe de nouvelles approches qui présentent une tâche beaucoup plus difficile à éviter pour le virus”, déclare Paul Bieniasz, virologue à l’Université Rockefeller. Cette semaine, par exemple, des chercheurs au Canada ont rapporté qu’ils avaient créé des composés de type anticorps capables de saisir des dizaines de sites sur des protéines virales en même temps, agissant comme une sorte de velcro moléculaire pour retenir le virus même si certains des sites ont muté pour échapper au candidat-médicament. D’autres chercheurs ont adopté des approches moins radicales pour produire des anticorps résistants aux mutations.
Tous, cependant, s’inquiètent que le travail puisse être lent à parvenir à la clinique. Avec la fin de l’urgence pandémique déclarée aux États-Unis et dans d’autres pays, les gouvernements et l’industrie pourraient être moins incités à développer de nouveaux traitements COVID-19 prometteurs. “Il n’y a plus de modèle commercial pour cela”, déclare Michael Osterholm, expert en santé publique à l’Université du Minnesota.
Les anticorps qui ont initialement sauvé des vies se sont tous glissés à la pointe de la pointe, la protéine que le SRAS-CoV-2 utilise pour se fixer à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), un récepteur à la surface des cellules humaines. Pendant les 2 premières années de la pandémie, le pic a changé suffisamment modestement pour que les mAbs continuent à fonctionner. Mais alors que le virus rencontrait plus de personnes avec des anticorps provenant d’infections et de vaccinations antérieures, de nouvelles variantes sont apparues avec des mutations étendues dans la région de liaison à l’ACE2, connue sous le nom de domaine de liaison au récepteur (RBD). Les variantes ont esquivé le traitement et laissé les sociétés pharmaceutiques se démener. “Au moment où vous avez isolé un bon [mAb] le virus a évolué », déclare Laura Walker, qui dirige la découverte et l’ingénierie biothérapeutiques des maladies infectieuses pour Moderna.
Maintenant, les chercheurs recherchent des anticorps ciblant des segments de pointe que le virus ne peut pas muter sans perdre sa capacité à infecter les cellules. «Les gens pêchent pour ce joyau caché qui cible quelque chose de si conservé que le virus ne peut pas muter», explique Jean-Philippe Julien, immunologiste à l’Université de Toronto.
En mars, par exemple, une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l’Université de la Suisse italienne a signalé qu’elle avait isolé plusieurs anticorps humains visant des cibles conservées sur pointe, inchangé dans plusieurs variantes virales. L’un se lie à un site connu sous le nom de peptide de fusion, empêchant le virus de fusionner avec les cellules humaines. Dans les tests cellulaires, l’anticorps s’est lié à quatre familles distinctes de coronavirus, dont le SRAS-CoV-2. Un autre anticorps, qui cible un site de pointe connu sous le nom d’hélice de tige, a empêché toutes les variantes du SRAS-CoV-2 de fusionner avec les membranes cellulaires humaines. Le groupe, rapportant dans le numéro du 10 mars de Sciences Immunologieont également découvert qu’un anticorps “bispécifique” qui se lie à la fois au RBD et à une région distincte appelée sous-domaine 1 (SD1) qui est impliquée dans la fusion cellulaire protégeait les souris contre les variantes ancestrales et Omicron SARS-CoV-2.
D’autres groupes poursuivent la même stratégie. Des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Center (FHCC) ont rapporté dans une préimpression bioRxiv de mars qu’eux aussi avaient a isolé un anticorps ciblant SD1 qui protège les souris contre toutes les variantes récentes préoccupantes. Et en janvier, un groupe dirigé par le biologiste des anticorps Joshua Tan à l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a rapporté dans Hôte cellulaire et microbe ce d’autres anticorps de peptide de fusion et de liaison à l’hélice peuvent neutraliser un large éventail de variants du SRAS-CoV-2 chez les animaux. “Il y a de plus en plus d’anticorps qui agissent plus largement parce qu’ils ciblent des pics dans différentes zones”, explique Julie Overbaugh, virologue au FHCC qui a dirigé les travaux SD1.
Une approche distincte vise la protéine humaine, ACE2, à laquelle le SRAS-CoV-2 et ses proches se lient à la surface des cellules. La semaine dernière, Bieniasz et ses collègues ont rapporté des résultats encourageants dans Microbiologie naturelle. Ils ont injecté à des souris des copies d’une version soluble du récepteur ACE2 humain. Trente-cinq jours plus tard, ils ont passé au crible le sérum sanguin des animaux à la recherche d’anticorps qui ciblaient l’ACE2 et empêchaient le SRAS-CoV-2 de s’y lier. Ils ont sélectionné le plus puissant et l’ont injecté à des souris qui avaient été infectées par une variante du SRAS-CoV-2 ou une variété d’autres sarbecovirus, le groupe de virus humains et animaux qui comprend le SRAS-CoV-2. L’anticorps “était tout aussi efficace contre tous”, explique Bieniasz.
“Cela semble assez prometteur”, déclare Overbaugh. Mais elle et d’autres craignent que le ciblage des protéines humaines ne provoque des effets secondaires. Ils craignent d’interférer avec le fonctionnement normal de l’ACE2, car il aide à réguler la pression artérielle, entre autres tâches. Des rapports récents ont ajouté à l’inquiétude en suggérant que les personnes atteintes de Long Covid pourraient être produisant des anticorps contre leurs propres protéines, y compris ACE2. Bieniasz convient que davantage d’essais sur l’animal et l’homme de la stratégie seront nécessaires, mais il note que dans les études initiales sur la culture cellulaire, l’anticorps de son groupe ne semble pas empêcher l’ACE2 de fonctionner correctement.
Une troisième stratégie vise à modifier la structure des anticorps eux-mêmes dans l’espoir de les rendre plus puissants. Les anticorps sont généralement en forme de Y, avec deux bras qui peuvent se fixer à deux cibles distinctes. Julien et ses collègues ont conçu une famille de “multicorps” sphériques, chacun avec 24 sites d’attache. Dans sa dernière étude, publiée cette semaine dans Science Médecine translationnellel’équipe de Toronto conçu deux multicorps différents, l’un dans lequel les 24 sites de liaison ciblaient le même site sur la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, l’autre ciblant trois sites différents. Lorsqu’ils ont injecté leurs multicorps à des souris infectées, ils ont découvert que les deux conceptions neutralisaient le virus à des doses bien inférieures à celles nécessaires pour les anticorps conventionnels. Le multicorps à trois cibles a également neutralisé toutes les sous-variantes récentes et un large éventail de virus plus éloignés du SRAS-CoV-2.
Walker, qui a été impressionné par ces résultats, prévient que parce que la stratégie multicorps est nouvelle, elle fait face à un chemin plus long vers la clinique. Les chercheurs doivent vérifier que les multicorps restent en circulation pendant des jours, voire des mois, après la perfusion, et les développeurs doivent montrer que les médicaments peuvent être fabriqués de manière fiable et bon marché. « Il ne suffit pas d’avoir [mAbs] ça marchera, mais [it’s also] s’ils seront disponibles », dit Osterholm.
Mais l’élan nécessaire pour transformer les nouveaux anticorps en médicaments approuvés pourrait s’essouffler. En mars, l’administration du président Joe Biden a lancé le projet Next Gen pour aider à commercialiser des vaccins, des mAb et d’autres thérapies. Mais les 5 milliards de dollars pour l’effort pourraient bientôt s’évaporer, probablement victime des négociations en cours entre l’administration et le Congrès sur le plafond de la dette américaine. Avec peu d’aide gouvernementale, les sociétés pharmaceutiques peuvent être réticentes à consacrer des centaines de millions de dollars à la commercialisation de nouveaux traitements. “Cela va nécessiter un investissement à long terme”, déclare Osterholm. “C’est quelque chose qui nous manque.”
Dans le même temps, note Tan, “il y a au moins certaines entreprises qui restent intéressées”. Il reste au moins un marché important : les personnes immunodéprimées, soit environ 3 % de la population américaine. Pourtant, faire pression pour de nouveaux traitements est “certainement plus difficile qu’il y a un an ou deux”, dit-il.
