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Méthylation du C (sp3) -H activée par la photosensibilisation au peroxyde et le couplage radical à médiation par Ni

by Les Actualites

Ajout de groupes méthyle avec un bon timing

Dans la recherche pharmaceutique, remplacer les hydrogènes par des groupes méthyle est une stratégie fréquente pour optimiser les propriétés des petites molécules. Vasilopoulos et coll. rapportent une méthode polyvalente, pratique et relativement sûre pour la méthylation des centres carbonés adjacents aux cycles azote ou aryle. Dans des conditions soigneusement optimisées, le peroxyde de di-tert-butyle joue un double rôle d’oxydant et de source de méthyle. Le clivage de la liaison O – O par photosensibilisation produit des radicaux butoxyle, dont certains clivent les liaisons C – H du substrat, tandis que d’autres libèrent des radicaux méthyle qu’un catalyseur au nickel délivre à ces substrats activés.

La science, ce numéro p. 398

Abstrait

L’effet «méthyle magique» décrit le changement de puissance, de sélectivité et / ou de stabilité métabolique d’un candidat médicament associé à l’ajout d’un seul groupe méthyle. Nous rapportons une méthode synthétique qui permet la méthylation directe de C (sp3) –H liaisons dans diverses molécules de type médicamenteux et blocs de construction pharmaceutiques. Le transfert d’énergie du triplet déclenché par la lumière visible favorise l’homolyse de la liaison O – O en di-tert-peroxyde de butyle ou de dicumyle dans des conditions douces. Les radicaux alcoxyle résultants subissent une réactivité divergente, soit un transfert d’atome d’hydrogène à partir d’une liaison C – H substrat, soit la génération d’un radical méthyle par scission β-méthyle. Les vitesses relatives de ces étapes peuvent être ajustées en faisant varier les conditions de réaction ou les substituants peroxyde pour optimiser le rendement du produit méthylé résultant du couplage croisé médié par le nickel du substrat et des radicaux méthyle.

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