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Relier les variantes génétiques aux changements des niveaux d’expression pour comprendre les maladies à médiation immunitaire – –

by Les Actualites

Des chercheurs japonais ont compilé une base de données génétique unique en son genre pour les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires. Cette ressource permettra aux experts de mieux comprendre comment les troubles immunitaires se développent et de planifier de futurs projets de découverte de médicaments. Les scientifiques espèrent également que cet atlas de données génomiques liées au système immunitaire pourra éventuellement être appliqué à des enquêtes sur des maladies infectieuses comme le COVID-19.

“Pour comprendre les maladies, une compréhension approfondie de la fonction des variantes génétiques est essentielle. Avec cet ensemble de données, nous pouvons relier les données sur les changements de séquence d’ADN associés à une maladie aux gènes et types de cellules qui sont importants pour la pathogenèse de la maladie”, a déclaré Associé de recherche du projet de l’Université de Tokyo Mineto Ota, MD, Ph.D., rhumatologue clinique et expert en génomique fonctionnelle. Ota est l’auteur principal de l’étude récemment publiée dans Cellule. Le projet a été réalisé avec des collaborateurs de l’institution de recherche RIKEN et de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

De nombreux projets de recherche antérieurs ont comparé les séquences génomiques complètes de patients avec des diagnostics médicaux à celles de personnes en bonne santé. Tous les variants de séquence d’ADN identifiés dans ces études d’association à l’échelle du génome sont alors considérés comme «associés» à la maladie.

De nombreux variants identifiés dans les études d’association ne sont pas localisés dans les gènes, les unités de base de l’hérédité, mais plutôt dans des portions d’ADN qui régulent l’expression «on» ou «off» des gènes. La plupart du génome humain ne sont pas des gènes, mais cet ADN régulateur. Les experts savent peut-être qu’une partie de l’ADN est impliquée dans la régulation des gènes, mais ne comprennent pas exactement comment ou ce qu’elle fait ou même quels gènes elle régule.

Pour découvrir la fonction de l’ADN régulateur, un autre type d’étude du génome appelé analyse des locus de caractères quantitatifs d’expression (eQTL) tente de relier les différences de séquence d’ADN aux différences d’expression génique. Avec les données eQTL, les chercheurs peuvent faire des suppositions plus éclairées sur le but des séquences d’ADN régulatrices, comment des variantes de la séquence régulatrice pourraient affecter l’expression des gènes qu’elle régule et comment ces différences d’expression génique provoquent des maladies.

D’autres études eQTL axées sur le système immunitaire ont été réalisées, mais les efforts de recherche antérieurs n’ont inclus que des volontaires sains et ont examiné un nombre limité de types de cellules.

“Les conditions inflammatoires créent des caractéristiques physiques très différentes dans les cellules immunitaires par rapport aux mêmes cellules dans un état sain. Les variantes génétiques associées aux conditions immunitaires peuvent fonctionner uniquement à l’état malade, donc pour ce type d’étude génétique, il était très important d’obtenir échantillons provenant de vrais patients », a déclaré Ota.

L’équipe de recherche a séquencé les génomes complets de 79 volontaires sains et 337 patients diagnostiqués avec l’une des 10 différentes catégories de maladies à médiation immunitaire, y compris la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé et la sclérose systémique. Tous les volontaires avaient une ascendance japonaise.

Comprendre les maladies à médiation immunitaire est un défi car, bien que chaque maladie soit cliniquement distincte, il existe de nombreux chevauchements et les patients avec le même diagnostic peuvent présenter des symptômes très différents.

“En raison de toute cette diversité, il y a une limite à ce que vous pouvez apprendre en étudiant une maladie à médiation immunitaire à la fois. Mais si nous étudions 10 maladies ensemble, cela donne une vue d’ensemble de ces types de maladies”, a expliqué Ota.

Après avoir terminé le séquençage complet du génome, les chercheurs ont isolé 28 types différents de cellules immunitaires à partir d’échantillons de sang de volontaires et mesuré l’expression des gènes dans ces cellules.

La base de données créée grâce à cette recherche a été nommée Atlas d’expression des gènes des cellules immunitaires de l’Université de Tokyo (ImmuNexUT).

«Nous voyons que chaque type de cellule immunitaire a des résultats eQTL distinctifs dans l’atlas, qui peuvent nous dire comment la régulation des gènes diffère entre les types de cellules et exactement quel type de cellule est important pour développer quelle maladie», a déclaré Ota.

ImmuNexUT est maintenant le plus grand ensemble de données eQTL construit à l’aide de bénévoles d’ascendance est-asiatique.

«Dans ce domaine jusqu’à présent, des études génomiques et fonctionnelles à grande échelle ont été principalement menées avec des donneurs européens, bien que la diversité de la population soit essentielle pour une compréhension précise des fonctions génomiques. Cet atlas eQTL de sujets japonais est également significatif pour surmonter ce problème européen. biais centré et approfondir l’étude des fonctions des variantes d’ADN en combinaison avec des ensembles de données européens », a déclaré Ota.

Les chercheurs espèrent que la base de données ImmuNexUT continuera de croître et conduira éventuellement à de meilleurs résultats pour les patients.

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