Revisiter le blocus des points de contrôle | Biotechnologie naturelle

Cette année a vu l’approbation d’Opdualag de Bristol Myers Squibb pour le mélanome métastatique ou non résécable – le premier nouvel inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) à arriver sur le marché en huit ans. Opdualag est une combinaison de relatlimab, un anticorps monoclonal (mAb) IgG4 qui se lie au LAG-3, et de nivolumab, le mAb IgG4 original de la société ciblant PD1. Comme d’autres ICI de nouvelle génération, Opdualag a été développé avec l’idée que l’inhibition d’une deuxième cible de point de contrôle créerait une synergie avec l’antagonisme de PD1. Bien que cette stratégie ait réussi contre LAG-3, elle a échoué pour plusieurs autres immunothérapies de nouvelle génération, dont beaucoup ont été avancées en tant que thérapies combinées sans une compréhension suffisante des biomarqueurs ou des preuves convaincantes d’un bénéfice clinique en tant que monothérapies. La réunion annuelle du mois dernier de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a souligné la promesse des biomarqueurs d’étendre les ICI à un groupe plus large de patients et de cancers.

Depuis l’approbation du premier ICI en 2011, le blocus des points de contrôle a transformé les soins contre le cancer, complétant la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie cytotoxique et la thérapie moléculaire ciblée. Il a amélioré les résultats dans certaines des tumeurs malignes les plus redoutables, notamment les mélanomes agressifs, les lymphomes difficiles à traiter et certains cancers du rein, du poumon et du foie. Avec plus de 65 approbations différentes de la Food and Drug Administration des États-Unis pour 20 néoplasmes différents, un total ahurissant de 5 683 essais est en cours pour les sept ICI de première génération commercialisés. Et pourtant, malgré toute cette activité, > 57 % de tous les patients atteints de cancer ne parviennent pas à se qualifier pour le blocage des points de contrôle ; dans 160 études, seuls 20,2 % de ces patients ont obtenu une réponse objective, avec seulement environ 13 % de ceux qui ont obtenu des réponses durables sur plusieurs années.

Une stratégie pour augmenter le nombre de répondeurs et la durée de la réponse a été de combiner les ICI avec des traitements ciblés contre le cancer pour synergiser l’action thérapeutique. Ainsi, des mAb anti-PD1 ou anti-PDL1 ont été testés avec des inhibiteurs des tyrosine kinases et de la poly(ADP-ribose) polymérase (pour induire l’apoptose cellulaire et la libération d’antigène), l’angiogenèse (pour améliorer l’inhibition du trafic lymphocytaire par le système vasculaire tumoral), l’histone écrivains (pour déréprimer les signatures géniques réduites au silence dans les cellules T épuisées) et le métabolisme de l’adénosine (pour réduire l’accumulation d’adénosine immunosuppressive). Selon une méta-analyse publiée au début de l’année, cependant, il n’y a pas encore de preuve “des essais de phase 3 que d’autres thérapies interagissent avec et améliorent l’activité des ICI”.

Les ICI médient leurs effets antitumoraux en perturbant le microenvironnement tumoral immunosuppresseur via l’expansion de CD4⁺ lymphocytes T effecteurs (AcM anti-CTLA4) ou revigoration des CD8 infiltrant la tumeur⁺ Cellules T épuisées après activation chronique de l’antigène (AcM anti-PD1 ou anti-PDL1). Étant donné que certaines tumeurs sont récalcitrantes à l’immunothérapie aux points de contrôle, même avec un phénotype enflammé par les cellules T, la recherche s’est intensifiée pour des combinaisons avec de nouveaux points de contrôle sur les cellules T épuisées (par exemple, LAG-3, TIGIT, TIM3, VISTA et BTLA) et sur les lymphocytes T régulateurs (neuropiline 1) ou les agonistes des récepteurs co-stimulateurs des lymphocytes T (par exemple, GITR, OX40, 4-1BB et ICOS). Des études sont également en cours sur des combinaisons d’ICI avec des agents ciblant les cellules immunitaires innées (par exemple, les cellules tueuses naturelles, BATF3⁺ cellules dendritiques conventionnelles de type 1 ou macrophages) via des inhibiteurs de points de contrôle (membres de la famille KIR) ou des cytokines modifiées (par exemple, IL-2 ou IL-15) et des agonistes de récepteurs stimulateurs (récepteur IL-2, NKp46, CD16, CD40, TLR-3 et TLR-9), sans parler des thérapies cellulaires immunitaires adoptives des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR) et des vaccins contre le cancer.

Dans de nombreux cas, cependant, l’interaction complexe entre les voies de contrôle inhibitrices et stimulatrices, la nécessité d’un calendrier séquentiel des différentes interventions et les contributions d’une myriade d’acteurs cellulaires dans le milieu d’une tumeur solide hétérogène ont signifié que les monothérapies ICI de nouvelle génération ont échoué. livrer. Pas plus tard que le mois dernier, Roche a annoncé que son tiragolumab mAb anti-TIGIT – dont les premiers résultats cliniques ont mis le feu aux poudres en 2020 – « ne semble pas être thérapeutiquement pertinent » dans le cancer du poumon à petites cellules.

Compte tenu de la forte attrition des candidats ICI, il y avait un buzz à l’ASCO autour des biomarqueurs qui peuvent optimiser la sélection des patients. Un exemple particulièrement impressionnant est l’utilisation d’une instabilité élevée des microsatellites d’ADN (MSI-high) dans un essai de phase 1 d’un mAb anti-PD-1 utilisé comme néoadjuvant (avant chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie) dans le cancer rectal de stade 2-3 ; bien que l’essai n’ait porté que sur 12 patients, tous les patients à MSI élevé ont répondu, restant en rémission après jusqu’à deux ans.

Bien que le statut MSI élevé soit rare (3 à 4 %) dans les cancers, les biomarqueurs immunitaires promettent une applicabilité plus large. Une présentation de l’ASCO décrivant une analyse rétrospective de patients subissant une immunothérapie PD-1/PD-L1 dans le cancer du poumon a rapporté que de faibles scores dans un panel “Immunoscore” (qui trie les tumeurs sur la base de CD8⁺ L’infiltration des cellules T et l’expression de PD-L1) ont toutes rechuté dans les 45 jours, alors que seulement un tiers des patients avec des scores élevés ont rechuté en trois ans. De même, un algorithme de classification de l’expression de 12 gènes liés au système immunitaire s’est avéré efficace pour prédire les répondeurs aux mAb anti-PD-1 dans un essai de phase 2 sur les tumeurs solides (y compris le cancer du sein triple négatif et le sarcome, qui ne répondent généralement pas aux ICI). La combinaison de ce panel avec des mesures de l’ADN tumoral circulant a encore amélioré le pouvoir prédictif. Plusieurs autres marqueurs – charge mutationnelle tumorale élevée (≥ 10 mutations par mégabase), signatures génétiques liées à l’interféron-γ et même le microbiome – ont été associés à la réponse ICI ou à la survenue d’effets indésirables à médiation immunitaire.

Ces résultats doivent tous être reproduits dans des essais prospectifs plus vastes. Et bien que les ICI soient parmi les thérapies anticancéreuses les plus testées, trop de ces essais sont sous-alimentés, trop de lectures sont confondues par la neutralisation tumorale retardée de l’action des ICI, et la nature prolongée du blocage des points de contrôle signifie de longues attentes pour obtenir des réponses sur l’efficacité – d’où la nécessité de modèles d’essais adaptatifs, également soulignés à l’ASCO. Mais avec une quantité croissante de données humaines recueillies avant et après la thérapie ICI néoadjuvante, la puissance de la technologie unicellulaire et de la transcriptomique spatiale pour analyser les biopsies tumorales et liquides, et notre compréhension croissante de l’immunobiologie, les biomarqueurs offrent la promesse d’un meilleur cheminement clinique.