Les donateurs fondateurs de n-Lorem étaient Ionis Pharmaceuticals et Biogen, ainsi que Rosanne Crooke et moi-même. Pour compléter le financement des donateurs, Ionis fournit des contributions limitées en nature et des services à n-Lorem via un contrat de rémunération à l’acte. De nombreux bénévoles d’Ionis fournissent également des services gratuitement.
Compte tenu de la nouveauté de la fondation, le plan était de rechercher davantage de dons seulement après que le concept se soit avéré réalisable, peut-être à la fin de 2021. En fait, étant donné le succès que n-Lorem a connu en collaborant alors que nous formions n-Lorem avec deux enquêteurs, Tim Yu de la Harvard Medical School et Neil Shneider de la Columbia School of Medicine; le nombre important de demandes de traitement ; autres progrès; et les réponses enthousiastes de nombreux, un grand nombre de donateurs ont été ajoutés en 2020 (tableau 4). L’organisme de bienfaisance se prépare maintenant à s’engager dans une collecte de fonds formelle qui sera nécessaire pour répondre à la demande substantielle de traitement expérimental ASO.
Bien que 2020 soit une année difficile pour de nombreuses raisons et que n-Lorem soit un effort naissant visant à proposer des traitements ASO expérimentaux à des patients qui, dans une large mesure, n’ont jamais été traités efficacement, d’excellents progrès ont été réalisés dans sept domaines principaux résumés ci-dessous.
Soutenir les chercheurs cliniques en fournissant des ASO expérimentaux aux patients présentant des mutations ultra-rares
L’expérience acquise en aidant deux chercheurs à obtenir des ASO expérimentaux pour plusieurs patients a été inestimable. Sur la base de ces efforts de collaboration, nous pouvons conclure qu’il existe une voie rapide et rentable vers la création et la fourniture d’OSA expérimentales à titre caritatif et que, même chez les patients souffrant de maladies qui évoluent rapidement vers la mort, il est possible d’identifier et de fournir un ASO. Les conversations avec la FDA fournissent également au leadership n-Lorem un optimisme qui sera efficace lorsque des conseils détaillés pour le traitement expérimental ASO des patients présentant des mutations ultra-rares seront publiés par l’agence. De plus, notre expérience intéressera la FDA au fur et à mesure de l’élaboration des directives.
Mise en place de systèmes qualité
n-Lorem a dû mettre en place des systèmes garantissant que les décisions complexes risques/bénéfices sont prises de manière réfléchie de manière à optimiser les opportunités de bénéfices tout en exposant les patients uniquement à des risques prudents. Le site Web de l’organisme de bienfaisance décrit sa mission et fournit un site auquel les médecins de recherche et les patients ou les parents peuvent demander un traitement, avec des instructions claires quant aux informations requises. Il fournit également aux enquêteurs des conseils sur ce qui est exigé d’eux et de leurs institutions. Les candidatures sont mises en aveugle quant à l’identité du patient, puis soumises à un processus d’évaluation rigoureux qui inclut la présentation du cas à un comité (l’ATTC) comprenant toute l’expertise nécessaire pour évaluer si une ASO expérimentale est appropriée pour le patient (tableau 1).
Pour la découverte et le développement d’ASO expérimentaux, n-Lorem dépend des systèmes qualité développés au cours des trois dernières décennies chez Ionis, y compris la découverte et la conception éprouvées d’ASO de haute qualité, les études toxicologiques et les processus de fabrication et d’analyse. Nous normalisons également dans une large mesure les informations incluses dans les IND initiées par l’investigateur et avons défini des métriques pour mesurer la performance globale de n-Lorem.
Évaluation des performances
n-Lorem s’engage à évaluer la performance globale de l’effort de l’organisme de bienfaisance, à évaluer la performance des programmes ASO individuels chez le patient et à publier nos résultats chaque année dans la littérature biomédicale (tableau 5). Les paramètres clés du succès de n-Lorem sont le nombre de demandes reçues, la fraction de demandes pouvant faire l’objet d’un traitement expérimental ASO, le délai de décision sur un programme particulier et le délai de traitement d’un patient.
Contrairement aux mesures permettant de mesurer les performances globales de n-Lorem, l’évaluation des performances des ASO individuels crée de nouveaux défis. Plusieurs efforts pour concevoir une étude clinique pour des patients uniques ont été rapportés dans la littérature. Toutes ces approches utilisent une conception croisée qui consiste à traiter le patient pendant une période de temps avec l’agent expérimental, puis à passer à un placebo ou à un agent établi.10,11,12,13. Chez n-Lorem, nous avons choisi une approche différente pour plusieurs raisons.
Premièrement, les ASO ont une longue durée d’action, ce qui rend une conception de croisement peu pratique. Deuxièmement, les patients n-Lorem sont généralement très malades et n’ont généralement pas d’autres agents disponibles pour la comparaison, ce qui nécessite une comparaison avec un placebo, ce que l’équipe n-Lorem estime généralement intenable. Enfin, les programmes ne demandent pas d’approbation car le plan est de fournir des ASO expérimentaux à un patient gratuitement à vie dans le cadre d’IND initiés par l’investigateur. Évidemment, si les directives de la FDA incluaient une voie d’approbation, cette position sera réévaluée.
La stratégie pour évaluer la performance de chaque ASO chez chaque patient est centrée sur le patient. Avant le traitement, le médecin-chef de n-Lorem travaille avec l’investigateur pour définir un plan de traitement qui identifie les objectifs de traitement primaires, secondaires et exploratoires et les méthodes de mesure. Ensuite, pendant la période de temps nécessaire pour découvrir et développer l’ASO, l’investigateur et le patient ou le parent exécutent le plan d’histoire naturelle convenu en utilisant les mesures qui seront évaluées pendant le traitement. Cela garantit qu’il existe des données détaillées récentes sur l’état du patient à comparer à l’état du patient pendant le traitement.
Établir des collaborations pour améliorer l’accès des patients et réduire le coût du traitement par patient
Au cours de la première année d’activité de n-Lorem, l’un des principaux objectifs était d’établir des collaborations garantissant au plus grand nombre de patients possible l’accès au traitement et de réduire les coûts. Compte tenu de l’importance de l’UDN pour le diagnostic et la caractérisation génétique de la maladie chez les patients présentant des mutations ultra-rares, un accord de collaboration formel a été établi avec l’UDN. Cependant, n-Lorem considère toutes les institutions qui se concentrent sur ces patients uniques et qui soumettent des demandes de traitement comme des collaborateurs informels importants et peuvent établir des collaborations formelles supplémentaires avec des institutions de soins tertiaires non-UDN. Étant donné que la principale dépense monétaire pour les programmes est le coût des études toxicologiques, n-Lorem est reconnaissant à tous les organismes de recherche sous contrat qui ont accepté d’effectuer de telles études à des coûts considérablement réduits. L’Institut coréen de toxicologie, Covance et Charles River Laboratories fournissent des services supplémentaires, et Charles River Laboratories a également fait un don à l’association caritative. Comme de nombreuses applications contiennent des informations inadéquates sur la mutation pour étayer une décision de traitement, Illumina a également fourni des services de séquençage génomique.
Faire connaître le n-Lorem
Parce que n-Lorem est un concept nouveau et inconnu, une tâche clé pour 2020 était d’élargir la sensibilisation à plusieurs publics. Il était essentiel que les médecins et les patients présentant des mutations ultra-rares affectant les performances de l’un des cinq organes (tableau 2) sur lesquels se concentre n-Lorem sachent qu’ils ont désormais une opportunité de traitement. À cette fin, n-Lorem a fait des présentations à de nombreux centres de soins tertiaires et à des sociétés de surspécialité appropriées, et d’autres sont programmées. Nous avons également fait des présentations à plusieurs groupes de défense des patients axés sur les maladies, mais étant donné le nombre de ces groupes, il reste encore beaucoup à faire. En outre, des présentations à des organisations professionnelles axées sur les maladies génétiques et à des organisations industrielles ont été faites, et d’autres encore sont prévues. En bref, de solides progrès ont été réalisés pour faire connaître le n-Lorem, mais il reste encore beaucoup à faire.
Applications à traiter
Compte tenu de la nouveauté de n-Lorem et de l’impact du COVID-19 et des blocages, les attentes concernant le nombre de candidatures étaient faibles, avec une anticipation de peut-être 5 candidatures en 2020. En fait, un total de 50 candidatures ont été soumises sur le site Web de l’association. (Tableau 5). Sur la base de la trajectoire des candidatures, nous prévoyons de recevoir plus de 75 nouvelles candidatures en 2021. Heureusement, la technologie ASO est extensible pour répondre à la demande si des fonds suffisants sont disponibles. Presque toutes les demandes à traiter ont été formulées par des neurologues et concernent des maladies se manifestant principalement dans le système nerveux central ; Cependant, l’organisme de bienfaisance a reçu des demandes de patients plus récentes pour traiter des maladies qui se manifestent dans les reins, nous prévoyons donc que le nombre et la diversité des demandes augmenteront considérablement en 2021.
Bien que la technologie antisens ASO soit polyvalente, ce n’est pas une panacée. En particulier, les mutations nulles ne se prêtent généralement pas à un traitement avec des ASO, et si la cause génétique spécifique n’est pas claire, il est imprudent d’exposer un patient à une intervention. Ainsi, les attentes à n-Lorem sont qu’à l’état d’équilibre, peut-être 10 à 15 % des candidats seront favorables à un traitement expérimental ASO. À ce jour, cependant, environ 35 à 40 % des candidats ont été acceptés pour le traitement.
Travailler vers des orientations réglementaires bien définies
La fourniture charitable d’un traitement expérimental ASO pour les patients atteints de maladies ultra-rares est un concept qui n’est pas envisagé par les processus réglementaires ou les directives existantes. Bien qu’il ait été possible de travailler dans le cadre de la structure réglementaire existante pour fournir des ASO à quelques patients, il est très important qu’un processus et des orientations réglementaires plus définitifs et spécifiques soient élaborés, y compris des directives sur les données précliniques minimales requises et les moyens globaux par lesquels cet effort est réglementé. L’équipe n-Lorem reconnaît que toute approche du traitement de ces patients doit être effectuée de manière professionnelle et d’une manière qui garantit que les patients ne sont exposés qu’à des risques prudents et que les décisions risques/bénéfices sont prises de manière appropriée. À cet égard, il est encourageant que des directives initiales aient déjà été publiées par la FDA et que l’organisation caritative envisage de fournir une réponse supplémentaire à la recommandation qu’elle a soumise à l’agence en 2020. Dans l’ensemble, n-Lorem prévoit de travailler en étroite collaboration avec la FDA. créer des directives réglementaires définitives qui faciliteront la fourniture de traitements ASO expérimentaux aux patients appropriés.
