Un médicament contre la maladie d’Alzheimer ralentit le déclin mental lors d’un essai – mais est-ce une percée ?

Certains chercheurs célèbrent l’annonce de cette semaine selon laquelle un médicament candidat pour la maladie d’Alzheimer a ralenti de 27 % le taux de déclin cognitif des personnes participant à un essai clinique. D’autres, cependant, restent hésitants, voulant voir des données au-delà de ce qui a été divulgué dans un communiqué de presse du 27 septembre. Si les résultats se confirment, le traitement – ​​appelé lecanemab – serait le premier du genre à montrer un signal fort de bénéfice cognitif dans un essai robuste.

“C’est une telle victoire pour notre domaine”, déclare Liana Apostolova, neurologue à l’Indiana University School of Medicine à Indianapolis.

Les résultats sont “assez prometteurs”, déclare Caleb Alexander, spécialiste en médecine interne et épidémiologiste à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health à Baltimore, Maryland, et membre du comité consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Mais, ajoute-t-il, « il faudra voir ce que suggère l’analyse complète du procès ». Alexander et d’autres notent également que, bien que les résultats indiquent que le lecanemab apporte certains avantages cliniques, la mesure dans laquelle il le fait est faible.

Développé par Eisai, une société pharmaceutique à Tokyo, et la société de biotechnologie Biogen à Cambridge, Massachusetts, le lecanemab est un anticorps monoclonal conçu pour éliminer les amas de protéines du cerveau que beaucoup pensent être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Cette théorie, connue sous le nom d’« hypothèse amyloïde », soutient que la protéine amyloïde-β s’accumule dans des dépôts toxiques à mesure que la maladie progresse, provoquant finalement la démence.

Que le lecanemab confirme ou non l’hypothèse amyloïde reste à voir, disent les chercheurs.

“Je ne pense pas qu’une seule étude prouvera une hypothèse controversée de très longue date”, déclare Brent Forester, directeur du programme de recherche en psychiatrie gériatrique à l’hôpital McLean de Belmont, Massachusetts, qui a aidé à mener l’essai clinique sur le lecanemab. “Mais une étude positive soutient l’hypothèse.”

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L’amyloïde est “associée au problème, mais ce n’est pas ‘le’ problème”, déclare George Perry, neurobiologiste à l’Université du Texas à San Antonio et sceptique quant à l’hypothèse amyloïde. “Si vous le modulez, bien sûr, vous pouvez avoir un petit avantage.”

Petit, mais significatif

Même un bénéfice modeste serait probablement apprécié par les dizaines de millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer dans le monde. “Ce sont les résultats les plus encourageants des essais cliniques portant sur les causes sous-jacentes de la maladie d’Alzheimer à ce jour”, a déclaré l’Alzheimer’s Association, un organisme de financement de la recherche et de défense des patients, dans un communiqué.

L’année dernière, la FDA a approuvé de manière controversée l’aducanumab, un autre anticorps monoclonal développé par Biogen, pour traiter la maladie d’Alzheimer, sans signe clair de bénéfice cognitif. Deux essais de phase III incomplets ont démontré que le médicament pouvait éliminer l’amyloïde du cerveau, mais un seul sous-ensemble de participants a montré un ralentissement du déclin cognitif.

En revanche, l’essai de phase III du lecanemab, appelé Clarity AD, s’est déroulé sans interruption pendant 18 mois complets et a ralenti le déclin de manière statistiquement significative. Les principaux résultats publiés par Eisai et Biogen décrivent les résultats de près de 1 800 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce vivant dans plus d’une douzaine de pays.

Les participants ont reçu des perfusions intraveineuses de lécanemab ou d’un placebo toutes les deux semaines pendant toute la durée de l’essai. Leur cognition a été évaluée à l’aide d’une échelle de 18 points appelée Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR–SB). Les cliniciens calculent le score CDR-SB d’une personne en l’interrogeant ainsi que ses soignants, et en testant les capacités de la personne dans des domaines tels que la mémoire et la résolution de problèmes.

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Non seulement le lecanemab a diminué l’amyloïde dans le cerveau des gens, mais ceux qui ont reçu un traitement ont obtenu, en moyenne, 0,45 point de mieux sur le CDR-SB que ceux du groupe placebo à 18 mois.

C’est “une différence vraiment infime et presque imperceptible par rapport au placebo”, explique Rob Howard, psychiatre à l’University College de Londres. Bien que lui et d’autres diffèrent quant à ce que serait un résultat cliniquement important, ils donnent une fourchette de 0,5 à 2 points.

Pourtant, le lecanemab pourrait être approuvé comme médicament sur la base des données. La question sera de savoir si le bénéfice qu’il apporte vaut les risques. Au cours de l’essai, environ 20 % des participants ayant reçu du lecanemab ont présenté des anomalies sur leurs scintigraphies cérébrales indiquant un gonflement ou un saignement, bien que moins de 3 % de ceux du groupe de traitement aient présenté des symptômes de ces effets secondaires. En revanche, lors des essais de phase III sur l’aducanumab, 40 % des participants ont montré des signes de gonflement du cerveau sur leurs scanners.

Étroitement surveillé

La FDA examine le lecanemab pour une «approbation accélérée» sur la base des résultats de phase II qui ont montré une diminution de l’amyloïde. Les nouveaux résultats de la phase III pourraient faire pencher la balance en faveur de l’approbation, bien qu’ils ne fassent pas officiellement partie de l’examen. L’agence prévoit d’annoncer sa décision le 6 janvier.

“Il est clair que tout le monde va surveiller celui-ci de près, comme il se doit”, déclare Alexander. La FDA a approuvé l’aducanumab en utilisant le même programme, dit-il, donc un précédent a été créé qui pourrait affecter les futurs médicaments anti-amyloïdes.

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La société de biotechnologie Roche, basée à Bâle, en Suisse, publiera plus tard cette année les résultats de la phase III de son anticorps, le gantenerumab. Et Eli Lilly, à Indianapolis, prévoit de publier les résultats de son candidat, le donanemab, l’année prochaine.

Cependant, les chercheurs affirment que l’amyloïde n’est qu’un des composants de la maladie d’Alzheimer.

“Il y a une deuxième protéine très préjudiciable appelée tau qui doit être traitée”, déclare Apostolova, qui a consulté pour Biogen et Eisai. Tau se dépose également dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. “Et tau est en fait celui qui est vraiment fortement corrélé au déclin cognitif”, ajoute-t-elle.

Une approche multi-médicaments ciblant à la fois l’amyloïde et la tau “serait la plus efficace en termes d’une maladie neurodégénérative implacable telle que la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Apostolova.

Forester élargit encore ce concept, suggérant que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et leurs soignants ont besoin d’un soutien au-delà des médicaments, y compris une éducation et des conseils sur la façon de gérer la progression de la maladie.

“Tout cela doit faire partie des soins holistiques de la démence”, déclare Forester. “Vous ne pouvez pas intervenir avec un médicament dans le vide.”

Cet article est reproduit avec autorisation et a été publié pour la première fois le 29 septembre 2022.

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