Une étude protéomique de 2 002 tumeurs identifie 11 sous-types moléculaires pancancer dans 14 types de cancer

Le portail d’analyse des données sur le cancer de l’Université de l’Alabama à Birmingham, ou UALCAN, a été développé et mis à la disposition du public en 2017 en tant que portail convivial pour l’analyse des données pan-cancéreuses, y compris la transcriptomique, l’épigénétique et la protéomique. UALCAN a reçu près de 920 000 visites de sites par des chercheurs dans plus de 100 pays, et il a été cité plus de 2 750 fois.

“UALCAN est un effort pour distribuer des données complètes sur le cancer aux chercheurs et aux cliniciens dans un format convivial pour faire des découvertes et trouver des aiguilles dans la botte de foin”, a déclaré Sooryanarayana Varambally, Ph.D., professeur au Département de pathologie de l’UAB, Division de la biologie moléculaire. et pathologie cellulaire et directeur du programme de recherche translationnelle en pathologie oncologique de l’UAB. “La détection, le diagnostic, le traitement, la guérison et la recherche du cancer nécessitent un effort d’équipe mondial, et donner un sens à l’énorme quantité de données impliquées nécessite un moyen d’analyser et d’interpréter ces données.”

Le cancer est une maladie complexe, et son initiation, sa progression et ses métastases, la propagation à des organes distants, impliquent des changements moléculaires dynamiques dans chaque type de cancer. Les patients cancéreux individuels présentent des variations en dehors de certains des événements génomiques courants.

Dans la nouvelle étude, Varambally a travaillé avec un collaborateur de longue date Chad Creighton, Ph.D., Baylor College of Medicine, Houston, Texas. Creighton a dirigé l’étude protéomique, publiée dans Communication Nature, “La caractérisation protéogénomique des cancers humains de 2002 révèle des sous-types moléculaires pancancer et les voies associées.” Cela prolonge deux premières études de protéomique publiées en 2019 et 2021.

Auparavant, l’équipe a effectué une analyse des transcriptions d’ARN, fournissant les données aux chercheurs via UALCAN, afin de déterminer les voies utilisées par la myriade de formes de cancer pour favoriser la croissance, la propagation et l’agressivité. Avec cette étude récente, l’équipe a effectué et incorporé une analyse protéomique à grande échelle. Les données et les résultats fournissent de nouvelles idées pour de nouvelles recherches et d’éventuelles interventions thérapeutiques.

Un protéome est le complément de protéines exprimées dans une cellule ou un tissu, et celles-ci peuvent être mesurées quantitativement grâce aux avancées technologiques récentes en spectrométrie de masse. Dans les cellules, l’ADN fabrique l’ARNm et l’ARNm fabrique les protéines, processus connus comme le dogme central de la biologie moléculaire. Les protéines sont des fractions fonctionnelles majeures des cellules, essentielles au métabolisme, à la structure, à la croissance, à la signalisation et au mouvement des cellules.

Les types de cancer représentés dans l’ensemble de données protéomiques UALCAN comprennent les cancers du sein, colorectal, gastrique, du glioblastome, de la tête et du cou, du foie, de l’adénocarcinome pulmonaire, du poumon épidermoïde, de l’ovaire, du pancréas, du cerveau pédiatrique, de la prostate, du rein et de l’utérus. Le nombre de tumeurs dans chaque type de cancer dans l’étude variait de 76 à 230, avec une moyenne de 143. Curieusement, les sous-types pancancer basés sur le protéome que l’étude actuelle a trouvés traversent les lignées tumorales.

L’ensemble de données protéomiques compendium provenait de 17 études individuelles. Des données multi-omiques correspondantes étaient disponibles pour la plupart de ces tumeurs, y compris les niveaux d’ARNm, les petites mutations et insertions/délétions somatiques de l’ADN et les altérations du nombre de copies somatiques de l’ADN.

En général, les chercheurs ont découvert que l’expression protéique des gènes dans les tumeurs était largement corrélée aux niveaux d’ARNm correspondants ou aux modifications du nombre de copies. Cependant, il y avait quelques exceptions notables.

Ils ont identifié 11 sous-types distincts de pan-cancer basés sur le protéome – nommés s1 à s11 – qui peuvent fournir des informations sur les voies et les processus dérégulés dans les tumeurs qui les rendent cancéreuses. Chaque sous-type couvrait plusieurs types de cancers tissulaires, bien que le sous-type s11 soit spécifique aux tumeurs cérébrales, couvrant les glioblastomes et les tumeurs cérébrales pédiatriques.

Chaque sous-type exprimait des catégories de gènes spécifiques, certaines déjà vues dans une précédente étude protéomique moins complète. Trois sous-types ont montré de nouvelles catégories de gènes : le sous-type s7 avec les gènes “guidage axonal” et “liaison frizzled”, le sous-type s10 avec les gènes “réparation de l’ADN” et “organisation de la chromatine”, et le sous-type s11 avec les gènes “synapse”, “dendrite” et “axone” gènes.

Au niveau de l’ADN, l’étude a détaillé les différences entre les sous-types basés sur le protéome dans les altérations globales du nombre de copies des gènes et les mutations somatiques dans les sous-types associés à une activité de voie plus élevée, comme déduit par les données du protéome ou du transcriptome.

“Les résultats de notre étude fournissent un cadre pour comprendre le paysage moléculaire des cancers au niveau du protéome afin d’intégrer et de comparer les données avec d’autres corrélats moléculaires des cancers”, a déclaré Varambally. “Les ensembles de données associés et les associations au niveau des gènes représentent une ressource pour la communauté de la recherche, notamment en aidant à identifier les gènes candidats pour les études fonctionnelles et à développer davantage les candidats en tant que marqueurs diagnostiques ou cibles thérapeutiques pour un sous-ensemble spécifique de cancers.

« En outre, cette étude renforce la notion selon laquelle les cancers devraient être étudiés de manière approfondie au niveau des protéines, bien que le profilage de l’expression sur les tumeurs ait toujours été principalement limité au niveau de la transcription de l’ARN. De nombreuses analyses de cette plate-forme d’analyse de données sur le cancer en constante évolution sont basées à la demande des utilisateurs ou des experts, et l’équipe est redevable du soutien et des encouragements des chercheurs qui utilisent cette plateforme pour faire des découvertes qui font une différence dans la recherche sur le cancer.”

Certains des grands ensembles de données pour le site UAB sont générés par des consortiums tels que The Cancer Genome Atlas, ou TCGA, et le Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, ou CPTAC, du National Cancer Institute.

Le ciblage précis du cancer nécessite l’identification d’altérations génomiques et moléculaires individuelles ou spécifiques à une sous-classe. Pour aider les chercheurs sur le cancer à effectuer diverses analyses de données afin de mieux comprendre ces grands ensembles de données, Darshan Shimoga Chandrashekar, Ph.D., a dirigé le développement du portail UALCAN sous le mentorat de Varambally. Des mises à jour de ce portail en constante évolution ont été récemment publiées dans Neoplasia.

L’initiative UALCAN et son développement continu impliquent la contribution d’une équipe d’experts comprenant des bioinformaticiens, des informaticiens, des statisticiens, des biologistes du cancer, des pathologistes et des oncologues. “Il s’agit d’une approche scientifique d’équipe pour permettre à l’équipe mondiale de recherche sur le cancer de lutter contre le cancer”, a déclaré Varambally.

Le soutien provenait des subventions CA125123 et CA118948 des National Institutes of Health et de la subvention W81XWH-19-1-0588 du ministère de la Défense des États-Unis.

Les co-premiers auteurs de cette étude sont Yiqun Zhang et Fengju Chen, Baylor College of Medicine, et Chandrashekar, UAB Department of Pathology Division of Molecular and Cellular Pathology.

La pathologie est un département de la Marnix E. Heersink School of Medicine de l’UAB. Varambally est chercheur principal au O’Neal Comprehensive Cancer Center et à l’Institut d’informatique de l’UAB et codirecteur du thème de la biologie du cancer des sciences biomédicales supérieures à l’UAB. Il occupe un poste auxiliaire au Michigan Center for Translational Pathology, à l’Université du Michigan, à Ann Arbor.