Une pionnière de l’ARNm explique comment son travail a conduit aux vaccins COVID

Les chercheurs travaillent souvent pendant des années dans un laboratoire sans aucune promesse que leurs recherches aboutiront à quelque chose de significatif pour la société. Mais parfois, ce travail aboutit à une percée aux ramifications mondiales. Ce fut le cas de Katalin Karikó, qui, avec son collègue Drew Weissman, a aidé à développer la technologie de l’ARN messager (ARNm) qui a été utilisée pour produire les vaccins COVID très efficaces fabriqués par Pfizer et Moderna.

Karikó, qui est maintenant vice-président senior et responsable des thérapies de remplacement des protéines d’ARN chez BioNTech (la société qui a co-développé un vaccin COVID avec Pfizer), et Weissman, professeur de recherche sur les vaccins à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie, ont viennent de recevoir un Breakthrough Prize de 3 millions de dollars en sciences de la vie pour leurs travaux sur la modification de la molécule génétique ARN afin d’éviter de déclencher une réponse immunitaire nocive. Les Breakthrough Prizes, fondés par Sergey Brin, Priscilla Chan, Mark Zuckerberg, Yuri et Julia Milner et Anne Wojcicki, honorent les découvertes révolutionnaires en physique fondamentale, sciences de la vie et mathématiques. Karikó a passé des années sur cette recherche malgré le scepticisme et le manque de financement. En fin de compte, cependant, ses efforts ont porté leurs fruits, jetant les bases de vaccins extrêmement efficaces qui sont probablement le moyen le plus sûr au monde de sortir de la pandémie de COVID.

Karikó est né en Hongrie dans une famille modeste. Elle a commencé ses travaux sur la modification de l’ARN au cours de son doctorat. études et, convaincus de la promesse des thérapies à base d’ARN, sont venus aux États-Unis pour poursuivre des recherches postdoctorales. Elle a fini plus tard comme professeur à l’Université de Pennsylvanie. L’intérêt pour les thérapies à l’ARNm a diminué et on lui a dit de poursuivre d’autres directions de recherche ou de risquer de perdre son poste, mais elle a persisté. Au cours d’une conversation à la machine Xerox, elle a fait la connaissance de Weissman, qui s’intéressait à l’époque au développement de vaccins. Ils ont commencé à collaborer.

Lorsque l’ARNm étranger est injecté dans le corps, il provoque une forte réponse immunitaire. Mais Karikó et Weissman ont trouvé un moyen de modifier l’ARN pour le rendre moins inflammatoire en substituant une molécule d’ADN à une autre. Ensuite, ils ont travaillé sur la façon de le livrer. Après avoir testé de nombreux véhicules d’administration différents, ils ont opté pour des nanoparticules lipidiques comme véhicule d’administration. Ceux-ci se sont avérés incroyablement efficaces : les nanoparticules ont agi comme un adjuvant, une substance qui améliore la réponse immunitaire souhaitée à un vaccin.

Weissman et ses collègues travaillaient sur un vaccin à ARNm contre la grippe lorsque la propagation d’un mystérieux agent pathogène provoquant une pneumonie chez les habitants de Wuhan, en Chine, fin 2019. Weissman s’est rapidement rendu compte que ce virus était un candidat parfait pour un vaccin à ARNm, et Pfizer- BioNTech et Moderna ont rapidement pivoté pour travailler sur un. Le reste appartient à l’histoire.

Scientifique américain a parlé avec Karikó de la façon dont elle en est venue à travailler sur l’ARNm, pourquoi il était bien adapté aux vaccins COVID et quelles autres applications médicales passionnantes il pourrait avoir.

[An edited transcript of the interviews follows.]

Quelle a été votre première réaction lorsque vous avez remporté le prix ? Avez-vous été surpris ou vous attendiez-vous à cela?

KARIKÓ : Non, je ne m’attendais à aucune sorte de prix. Pendant des décennies, je n’ai jamais rien eu. J’étais très content de faire le travail. Recevoir une lettre d’une maison de retraite de New York où ils ont célébré qu’avec le vaccin, personne n’est mort quand ils ont contracté l’infection – pour moi, ce sont les vrais prix. J’étais au courant de ce Breakthrough Prize, il est très célèbre. Mais, vous savez, je n’ai jamais pensé à aucune sorte de prix. Ce fut donc une très, très agréable surprise.

Vous êtes-vous déjà attendu à ce que cette technologie ait un tel impact mondial, en termes de vaccins COVID ? Ou était-ce juste quelque chose sur lequel vous travailliez au bon endroit et au bon moment pour cette pandémie ?

KARIKÓ : Je n’ai jamais voulu développer un vaccin. Je faisais cette modification dans l’ARN parce que j’ai toujours voulu le développer pour des thérapies. Et quand, en 2000, nous avons appris qu’en ajoutant de l’ARN messager (que j’ai fabriqué) aux humains, ils ont fabriqué des molécules inflammatoires – des cytokines – j’ai pensé que je devais faire quelque chose. J’ai essayé de m’assurer que lorsque nous l’utilisons pour une thérapie—vous savez, comme le traitement d’un patient qui a subi un accident vasculaire cérébral—nous n’ajoutons pas de molécules inflammatoires supplémentaires. Au départ, on pensait que la forme immunitaire de cet ARN serait un bon vaccin. En 2017, le premier article a été publié montrant que la modification que nous avons découverte qui rend l’ARNm non inflammatoire pourrait conduire à un bon vaccin, et les vaccins Moderna et BioNTech-Pfizer ont tous deux cette modification.

Chez BioNTech, je suis en charge du programme de remplacement des protéines. Nous utilisons l’ARNm modifié pour le traitement du cancer. Et ce n’est pas un vaccin. Il s’agit de l’ARNm codant pour les cytokines et de les injecter dans les tumeurs pour rendre la tumeur « chaude » afin que les cellules immunitaires sachent quoi voir et puissent éliminer les tumeurs métastatiques. On ne savait pas qu’il y aurait une pandémie, mais j’étais conscient que c’est un très bon moyen de faire un vaccin car, avec mes collègues de l’université de Pennsylvanie, on l’avait déjà utilisé non seulement pour le virus Zika mais pour la grippe , VIH, herpès simplex—il a déjà été démontré dans des études animales qu’il s’agit d’un excellent vaccin.

Alors, lorsque la pandémie a commencé, avez-vous immédiatement compris que cela pourrait être une technologie utile pour développer des vaccins COVID ?

KARIKÓ : Depuis 2018, nous avons travaillé avec Pfizer pour développer un vaccin contre la grippe. Et nous étions déjà prêts à commencer un essai clinique pour cela. Mais passer à COVID, c’était juste une chose technique. Et donc c’était déjà prêt.

Si la pandémie s’était produite il y a 20 ans, il faudrait avoir, physiquement, entre les mains, un morceau du virus. Ce serait donc un gros retard. Mais la synthèse génique commerciale a commencé il y a environ 20 ans. Maintenant, vous pouvez simplement commander un gène. Vous commandez de l’ADN, puis vous l’insérez dans un [typically circular molecule of DNA called a] plasmide, puis vous faites de l’ARN. Mais fabriquer la nanoparticule pour délivrer l’ARNm est un peu difficile.

Les nanoparticules lipidiques étaient un élément clé de la technologie pour la rendre utile pour les vaccins, n’est-ce pas ?

KARIKÓ : À mon avis, oui. La nanoparticule lipidique protège l’ARNm à l’extérieur de la cellule car, dans le sang et partout, il y a beaucoup d’ARN humain. Deuxièmement, cela l’aide à entrer parce que la cellule va ramasser la particule. Et puis c’est dans l’endosome [a membrane-bound compartment] dans les cellules immunitaires, puis cette nanoparticule lipidique aide à s’échapper de l’endosome vers le cytoplasme [the solution inside cells] ainsi la protéine peut être faite. C’est une particule très intelligente.

Pensez-vous que cette technologie soit utile pour de nombreux autres types d’applications, comme le traitement du cancer que vous avez mentionné plus tôt ?

KARIKÓ : C’est déjà le cas. Ce que j’ai commencé ici à BioNTech, en injectant de l’ARN messager codant pour des cytokines…, l’essai humain durait déjà depuis des années. Et puis l’autre programme avec l’ARNm modifié par les nucléosides était déjà en cours. Par exemple, Moderna produit des anticorps contre le virus chikungunya. [In a collaboration with AstraZeneca] ils ont déjà un essai de phase II [led by the latter company] injection d’ARNm dans le cœur [that] codes pour [a protein that] génère de nouveaux vaisseaux sanguins. Et ils mènent également un essai clinique pour la cicatrisation des plaies. Les données étaient donc disponibles – vous avez déjà vu ces essais en cours pour la thérapie par l’ARNm – et ce n’étaient que des personnes qui ne sont pas sur le terrain qui n’étaient pas au courant. Ils pensèrent : « Oh, c’est la première utilisation. » Non, il existe de nombreuses autres applications.

Est-ce que tout ce nouvel intérêt pour l’ARNm a changé ce domaine ? Pensez-vous que cela accélérera le développement de vaccins à ARNm pour d’autres maladies, comme la grippe ?

KARIKÓ : Oui, si vous lisez le le journal Wall Street article [interviewing] Albert Bourla, PDG de Pfizer, vous savez, il a déclaré que Pfizer poursuivrait des vaccins à ARNm pour d’autres maladies. Ils feront une maladie auto-immune. Nous avons publié cette année, à BioNTech, que nous utilisons la tolérance [exposing someone to an antigen, or substance that provokes an immune response, until they can tolerate it]. Nous utilisons un modèle animal pour la sclérose en plaques, et nous avons montré que vous pouvez utiliser la tolérance contre une maladie auto-immune si l’ARNm code pour l’auto-antigène. Avant, c’était comme CureVac, Moderna, BioNTech – c’étaient de plus petites entreprises travaillant avec l’ARN. Et maintenant, tout d’un coup, vous pouvez voir que Sanofi achète dans d’autres sociétés, Pfizer le fait, et donc les grandes entreprises se rendent compte qu’elles peuvent obtenir de nombreux produits dans leur pipeline très rapidement.

Pensez-vous que cette technologie d’ARNm pourrait être un bon candidat pour un vaccin universel contre le coronavirus ?

KARIKÓ : Je pense que cela pourrait fonctionner pour tous les vaccins sauf ceux contre les maladies bactériennes. [It could work for vaccines against] virus et parasites, tels que [those that cause] le paludisme et, bien sûr, pour le cancer, mais nous devons mieux comprendre ce que nous devons cibler.

Que comptez-vous faire avec l’argent du prix?

KARIKÓ : Probablement, je vais l’utiliser pour la recherche. Je vais créer une entreprise. Quand j’ai reçu un petit prix, je l’ai rendu à ceux qui en avaient le plus besoin – pour l’éducation des enfants défavorisés. J’ai 66 ans et je n’ai pas l’habitude d’avoir une voiture. Je n’ai jamais eu de nouvelle voiture, et je ne pense pas que j’en aurais une maintenant.