La réparation de l’ADN amplifie le bruit transcriptionnel
Le rôle potentiel du « bruit », ou des variations stochastiques des taux d’expression des gènes, reste à élucider. Desai et al. ont utilisé des cribles pour identifier un composé, la 5′-iodo-2′-désoxyuridine (IdU), qui augmentait le bruit d’expression génique dans les cellules souches embryonnaires de souris en culture sans modifier le taux global de transcription de la plupart des gènes. Ils proposent un modèle par lequel l’analogue de thymidine IdU favorise la liaison de l’endonucléase AP de la protéine de réparation par excision de base à l’ADN, induisant ainsi une distorsion hélicoïdale de l’ADN et modulant l’éclatement transcriptionnel. Une telle modulation du bruit a amélioré la reprogrammation des cellules souches embryonnaires. Ainsi, la variation du bruit de l’expression des gènes pourrait influencer les processus de développement ou de maladie.
Science, abc6506, ce numéro p. eabc6506
Résumé structuré
INTRODUCTION
Les fluctuations sont connues depuis longtemps pour façonner dynamiquement les distributions de micro-états dans les systèmes physiques. Tout au long de l’ingénierie, des approches de « dithering » qui modulent les fluctuations sont utilisées pour améliorer les processus inefficaces et, en chimie, les fluctuations thermiques sont amplifiées (par exemple, par des becs Bunsen) pour accélérer les réactions. En biologie, une question de longue date est de savoir si les fluctuations d’expression stochastiques provenant des « rafales » épisodiques de transcription jouent un rôle physiologique.
RAISONNEMENT
Les fluctuations stochastiques (bruit), mesurées par le coefficient de variation, sont inversement proportionnelles au niveau d’expression moyen. Par exemple, les activateurs transcriptionnels qui augmentent la moyenne entraînent une diminution du bruit, tandis que les facteurs de stress qui diminuent la moyenne augmentent le bruit. Cependant, cette mise à l’échelle « Poisson » 1/moyenne du bruit transcriptionnel peut être interrompue par certains processus (par exemple, la rétroaction) et, curieusement, par de petites molécules telles que les nucléobases pyrimidiques. Nous avons cherché à déterminer le mécanisme d’action des nucléobases qui amplifient le bruit transcriptionnel indépendamment de la moyenne et avons exploré leur rôle fonctionnel potentiel. Plus précisément, nous avons testé si un nucléotide pyrimidine amplificateur de bruit et ses analogues de base naturels découplent le bruit de la moyenne en perturbant un mécanisme de contrôle du bruit cellulaire putatif (c’est-à-dire un thermostat de bruit).
RÉSULTATS
Nous avons constaté que la surveillance de l’ADN et les machines de réparation se dissocient le bruit transcriptionnel à partir des niveaux d’expression moyens, modifiant de manière homéostatique le bruit indépendamment de la moyenne, ce qui potentialise les transitions du destin cellulaire dans les cellules souches. Plus précisément, lors de l’élimination des substrats nucléotidiques modifiés (par exemple, l’idoxuridine) et des analogues nucléotidiques naturels [e.g., 5-hydroxymethylcytosine (hmC) and 5-hydroxymethyluridine (hmU)], le bruit transcriptionnel est amplifié globalement à travers le transcriptome. Le bruit transcriptionnel amplifié est intrinsèque (c’est-à-dire non extrinsèque à la cellule), indépendant des changements dans la moyenne (c’est-à-dire se produit avec un changement minimal de la moyenne) et distinct d’une réponse au stress. Le dépistage génétique avancé a identifié l’endonucléase AP 1 (Apex1), un membre de la voie de surveillance de l’ADN de réparation par excision de base (BER), en tant que médiateur essentiel de l’amplification du bruit homéostatique et de la régulation à la hausse des enzymes BER en amont d’Apex1 (par exemple, les glycosylases). bruit amplifié. L’imagerie d’une molécule unique et de cellules vivantes a montré que cette amplification du bruit homéostatique provenait de bouffées transcriptionnelles de plus courte durée, mais d’intensité plus élevée. Mécaniquement, Apex1 a amplifié le bruit en modifiant la topologie de l’ADN, c’est-à-dire en augmentant le surenroulement négatif de l’ADN, ce qui entrave la transcription mais accélère la transcription lors de la réparation, maintenant ainsi les niveaux d’expression moyens de manière homéostatique. Nous appelons ce mécanisme « transcription discordante par réparation (« DiThR », prononcé « dither »). La modélisation informatique a prédit que DiThR pourrait augmenter la réactivité aux stimuli déterminants du destin et, en effet, l’activation expérimentale de DiThR a potentialisé à la fois la différenciation des cellules souches embryonnaires en cellules ectodermiques neurales et la reprogrammation des fibroblastes différenciés en cellules souches pluripotentes induites.
CONCLUSION
Nos données révèlent qu’une voie de surveillance de l’ADN utilise le lien biomécanique entre le superenroulement et la transcription pour amplifier de manière homéostatique les fluctuations transcriptionnelles. L’augmentation résultante des excursions d’expression, ou valeurs aberrantes, augmente la réactivité cellulaire à divers signaux de spécification du destin. Ainsi, les activités de traitement de l’ADN qui interrompent la transcription pourraient fonctionner dans la détermination du destin et pourraient expliquer pourquoi les modifications de bases naturelles, telles que la nucléobase oxydée hmU, sont enrichies en ADN de cellules souches embryonnaires. L’existence d’une voie DiThR qui régule orthogonalement les fluctuations transcriptionnelles suggère que les cellules ont développé des mécanismes pour exploiter le bruit pour la régulation fonctionnelle des transitions du destin et met en évidence le potentiel d’exploiter ces voies endogènes pour la reprogrammation cellulaire.
(UNE) La transcription (tr) induit le superenroulement (+ et -), mais pendant le BER, Apex1 augmente le superenroulement, empêchant la transcription. Une fois la réparation de l’ADN et l’élimination d’Apex1 terminées, la transcription est accélérée, générant des « rafales » transcriptionnelles plus courtes et plus intenses. (B) L’éclatement transcriptionnel modifié amplifie le bruit d’expression et facilite les transitions du destin cellulaire pendant le développement et la reprogrammation.
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(UNE) La transcription (tr) induit le superenroulement (+ et -), mais pendant le BER, Apex1 augmente le superenroulement, empêchant la transcription. Une fois la réparation de l’ADN et l’élimination d’Apex1 terminées, la transcription est accélérée, générant des « rafales » transcriptionnelles plus courtes et plus intenses. (B) L’éclatement transcriptionnel modifié amplifie le bruit d’expression et facilite les transitions du destin cellulaire pendant le développement et la reprogrammation.
Résumé
Les fluctuations stochastiques de l’expression des gènes (« bruit ») sont souvent considérées comme nuisibles, mais les fluctuations peuvent également être exploitées à des fins avantageuses (p. ex., tremblement). Nous montrons ici que la réparation par excision de base d’ADN amplifie le bruit transcriptionnel pour faciliter la reprogrammation cellulaire. Plus précisément, la protéine de réparation de l’ADN Apex1, qui reconnaît à la fois les modifications de base naturelles et non naturelles, amplifie le bruit d’expression tout en maintenant les niveaux d’expression moyens de manière homéostatique. Ce bruit d’expression amplifié provient de sursauts transcriptionnels de plus courte durée et d’intensité plus élevée générés par le superenroulement d’ADN médié par Apex1. Le remodelage de la topologie de l’ADN entrave d’abord puis accélère la transcription pour maintenir les niveaux moyens. Ce mécanisme, que nous appelons « transcription discordante par réparation » (« DiThR », qui se prononce « tramage »), potentialise la reprogrammation et la différenciation cellulaires. Notre étude révèle un rôle fonctionnel potentiel pour les fluctuations transcriptionnelles médiées par les modifications des bases d’ADN dans le développement embryonnaire et la maladie.
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