L’inhibition des membres de la famille anti-apoptotique BCL-2 favorise la mort cellulaire synergique avec des inductances de stress ER interrompant l’autophagie dans le glioblastome

Le glioblastome (GBM) reste l’une des tumeurs cérébrales les plus agressives et les plus stimulantes. Malheureusement, les options de traitement clinique actuelles offrent une efficacité limitée, soulignant la nécessité de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ici, le dépistage de la monothérapie et de la bibliothèque combinée a été utilisé et identifié que l’efficacité de l’obatoclax, un inhibiteur de la famille Pan-BCL-2, a été améliorée de manière significative si elle est combinée avec des inductances de contrainte ER, y compris la tunicamycine. Le knockdown combinatoire des protéines anti-apoptotiques a confirmé que la perte de l’apoptose en synergie de MCL-1 et BCL-XL dans les conditions de stress ER. Bien que les inductances de contrainte ER aient aidé la réponse au stress dans les cellules GBM, le co-traitement de l’Obatoclax a amélioré cette réponse en entendant ATF-4 et CHOP, qui ont favorisé l’apoptose avec une augmentation de l’activité de la caspase 3/7 et la division de PARP. Le knockdown ATF-4 a considérablement réduit l’apoptose induite par le co-traitement de l’obatoclax et de la tuniciamicine et a réduit l’expression de CoH et BIM. Sur la base des réponses au stress ER, les cellules GBM ont exercé une réponse d’autophagie pour se remettre de la condition de stress; Cependant, le co-traitement d’Obatoclax a interrompu les réponses d’autophagie, en particulier, interrompant la dégradation de la charge autophagique. Nos résultats suggèrent que le ciblage de MCL-1 et BCL-XL, combiné à l’induction du stress ER, pourrait être une stratégie prometteuse pour le traitement du GBM, mettant en évidence le potentiel des thérapies combinées impliquant les inhibiteurs de la famille Pan-BCL-2 pour surmonter les limites actuelles du traitement du GBM.