Agoniste

Publié le 25 octobre 2023 16:32:00. Des chercheurs de l’Université Northwestern ont percé un mystère de la perception de la chaleur, identifiant un mécanisme interne et inattendu au sein d’un capteur clé du corps humain. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies contre la douleur chronique, l’inflammation et l’épilepsie.

• L’équipe a révélé que le capteur de chaleur TRPM3 détecte les variations de température de l’intérieur de la cellule, et non à sa surface comme on le pensait.
• Cette découverte permet de mieux comprendre comment le système nerveux distingue la chaleur bénéfique de la chaleur dangereuse.
• Les résultats, obtenus grâce à la microscopie cryoélectronique, pourraient conduire à des traitements contre la douleur plus sûrs et moins addictifs.

La capacité à ressentir la chaleur est essentielle pour éviter les brûlures et les lésions tissulaires. Cependant, les mécanismes précis par lesquels le corps perçoit la température sont restés longtemps obscurs. Une équipe de chercheurs de l’Université Northwestern a désormais apporté un éclairage significatif sur le fonctionnement de l’un des principaux capteurs de chaleur du corps, le TRPM3.

Ce capteur, situé dans la membrane cellulaire, agit comme un canal qui s’ouvre pour laisser passer des ions chargés lorsque la température augmente. Ce flux d’ions déclenche ensuite des signaux nerveux interprétés par le cerveau comme une sensation de chaleur ou de douleur. L’étude, dont les résultats seront publiés ce vendredi 24 octobre dans la revue Nature Structural & Molecular Biology, révèle une particularité surprenante : la détection de la chaleur se produit à l’intérieur même de la protéine TRPM3, et non au niveau de sa partie intégrée à la membrane cellulaire.

Cette découverte remet en question les connaissances actuelles sur la détection de la température et offre une nouvelle perspective sur la manière dont le système nerveux discrimine les stimuli thermiques inoffensifs des signaux de danger. Le TRPM3 étant également impliqué dans des processus tels que la inflammation et l’épilepsie, cette avancée pourrait déboucher sur le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour soulager la douleur sans les effets secondaires indésirables associés aux traitements actuels.

« La température est un facteur environnemental omniprésent qui influence notre perception du monde », explique Juan Du, de Northwestern, qui a co-dirigé l’étude avec Wei Lü. « Elle affecte également la guérison de notre corps et la progression des maladies. Comprendre comment la température est détectée au niveau moléculaire peut nous aider à concevoir de meilleurs traitements contre la douleur et l’inflammation. »

Juan Du et Wei Lü sont professeurs de biosciences moléculaires au Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern, professeurs de pharmacologie à la Feinberg School of Medicine et membres de l’Institut de chimie des processus vitaux de Northwestern. Sushant Kumar, chercheur postdoctoral dans leurs laboratoires, est le premier auteur de cette étude.

Visualiser l’invisible

L’étude de la chaleur représente un défi scientifique majeur, car elle ne peut être observée ou suivie directement. Les chercheurs étudient généralement l’interaction des médicaments avec les protéines, mais la température ne possède ni forme physique ni site de liaison spécifique.

Pour surmonter cette difficulté, les équipes de Du et Lü ont recouru à la microscopie cryoélectronique (cryo-EM), une technique qui permet de créer des images 3D de protéines congelées avec une résolution proche de l’échelle atomique. Ils ont également utilisé l’électrophysiologie, qui mesure les courants électriques traversant la protéine, pour observer le comportement de TRPM3 dans des cellules vivantes.

En utilisant un composé chimique simulant l’effet de la chaleur, les chercheurs ont capturé l’état « actif » de TRPM3. Ils ont ensuite utilisé un médicament antiépileptique qui se lie à la protéine pour capturer l’état « inactif ». En comparant ces deux structures, ils ont identifié les parties de la protéine qui se déplacent lors de l’activation, ce qui a permis de comprendre comment le capteur réagit à la chaleur. L’imagerie de TRPM3 à basse et haute température a confirmé que les activateurs thermiques et chimiques induisent des réarrangements structurels similaires à l’intérieur de la protéine.

Un interrupteur moléculaire

En combinant les données d’imagerie et les enregistrements électriques, l’équipe a découvert que TRPM3 fonctionne comme un interrupteur moléculaire composé de quatre parties. Lorsque les régions intérieures de ces parties restent étroitement liées, le capteur reste inactif. La chaleur ou un activateur chimique perturbe ces connexions, activant la protéine.

« Les activateurs thermiques et chimiques agissent sur le même interrupteur interne pour activer le canal », précise Du. « En revanche, le médicament antiépileptique bloque cet interrupteur, l’empêchant de changer de forme. »

Étant donné que TRPM3 est présent à la fois dans le cerveau et dans les neurones sensoriels de la peau, moduler son activité pourrait offrir de nouvelles perspectives pour la gestion de la douleur chronique ou d’autres troubles neurologiques.

« Lorsque TRPM3 devient hyperactif, cela peut entraîner des douleurs », souligne Lü. « En comprenant comment ce capteur détecte la chaleur et en apprenant à contrôler son activité, nous pourrions découvrir de nouvelles stratégies de soulagement de la douleur, plus sûres et moins susceptibles de provoquer une dépendance. »

L’étude, intitulée « Structural basis of agonist and thermal activation of the nociceptor TRPM3 », a été financée par les National Institutes of Health (numéros de subvention R01HL153219, R01NS112363, R01NS111031 et R01NS129804), un McKnight Scholar Award, un Klingenstein-Simon Scholar Award, une bourse de recherche Sloan et un Pew Scholar Award dans le domaine des sciences biomédicales.