Publié le 18 octobre 2025 10h03. De nouvelles générations d’inhibiteurs de KRAS, une protéine impliquée dans de nombreux cancers, montrent des résultats encourageants en laboratoire et en essais cliniques, ouvrant la voie à des traitements plus personnalisés et efficaces contre des tumeurs auparavant difficiles à traiter.
- Des médicaments de seconde génération contre le KRAS, actuellement en phase d’essai, pourraient prolonger la survie des patients atteints d’un cancer du pancréas de six à sept mois à quatorze mois.
- Une étude récente révèle que la suppression du gène KRAS chez des souris adultes n’est pas fatale, mais modifie la formation des cellules sanguines et le système immunitaire.
- Les premiers inhibiteurs de KRAS, bien que limités, ont permis d’ouvrir une voie de recherche prometteuse après des décennies d’efforts.
La lutte contre le cancer connaît une nouvelle avancée grâce aux inhibiteurs de KRAS. Ces molécules, qui ciblent une protéine souvent mutée dans les cellules cancéreuses, ont transformé le paysage du traitement oncologique, même si leur efficacité reste pour l’instant limitée et que l’apparition de résistances est un défi majeur.
« Tout indique qu’à l’avenir, des molécules et des combinaisons de médicaments plus sélectives apparaîtront pour une médecine plus personnalisée », explique Elena Zamorano, chercheuse au Centre National de Recherche sur le Cancer (CNIO).
Les recherches de Zamorano s’inscrivent dans la continuité des travaux de Mariano Barbacid, qui dans les années 1980 a démontré que le cancer est le résultat de mutations spécifiques dans des gènes particuliers, appelés oncogènes. Cette découverte a marqué un tournant décisif : jusqu’alors, le cancer était considéré comme un phénomène multifactoriel, sans explication moléculaire claire. Barbacid a ainsi contribué à un changement de paradigme en étudiant précisément un gène de la famille KRAS, aujourd’hui reconnu comme muté dans 90 % des cancers du pancréas et d’autres tumeurs solides.
Pendant longtemps, bloquer chimiquement, ou inhiber, cet oncogène KRAS s’est avéré impossible. Ce n’est qu’en 2021 que les premiers médicaments inhibiteurs de KRAS (comme le sotorasib et l’adagrasib) ont été approuvés. Leur action est toutefois limitée : ils ciblent une mutation spécifique, G12C, présente principalement chez certains patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules.
« Ces médicaments ont montré une légère amélioration de la réponse des patients aux traitements standards comme la chimiothérapie, bien que cette réponse ait une durée limitée et s’accompagne souvent inévitablement de résistance », précise Zamorano.
En d’autres termes, les premiers inhibiteurs de KRAS offrent des effets cliniques modestes. Cependant, du point de vue de la recherche, ils ont ouvert une voie de progrès précieuse après des décennies de travail.
La deuxième génération, en phase d’évaluation
Une deuxième génération d’inhibiteurs de KRAS est actuellement testée chez des patients atteints d’un cancer du pancréas. Ces nouveaux médicaments agissent contre plusieurs mutations de KRAS. L’un d’eux, le Daraxonrasib ou RMC 6236, a fait l’objet de résultats préliminaires jugés « encourageants » lors d’une présentation en avril 2025. Les données suggèrent une prolongation de la survie moyenne des patients, passant de six à sept mois à quatorze mois. Résultats de la présentation.
« Ils représentent un grand progrès, car ils permettent de les utiliser chez un large spectre de patients, quelle que soit la mutation qu’ils présentent », souligne Zamorano.
La chercheuse du CNIO est le premier auteur d’une étude qui permet de mieux comprendre le fonctionnement de ces nouveaux inhibiteurs de KRAS, une étude publiée dans la revue PNAS.
Simuler l’effet des nouveaux inhibiteurs
Zamorano et ses collègues ont étudié l’effet de la suppression de l’oncogène KRAS dans tout le corps de souris adultes en bonne santé, afin de simuler l’action du médicament. Cette étude a été réalisée en collaboration avec la société pharmaceutique Mirati Therapeutics (acquise par Bristol Myers Squibb), qui commercialise l’un des inhibiteurs de KRAS déjà approuvés.
L’objectif principal, explique Zamorano, était « d’utiliser un modèle génétique de souris dans lequel nous pourrions éliminer complètement et systémiquement le gène KRAS, comme approche pour extrapoler les effets possibles d’un inhibiteur en clinique ».
Les résultats indiquent que KRAS n’est pas essentiel à la survie générale ni à de nombreux tissus adultes, mais qu’il joue un rôle dans la formation des cellules sanguines et le fonctionnement du système immunitaire.
Des modifications mineures
« Le principal résultat que nous avons observé a été une augmentation de toute la série myéloïde chez les souris, jeunes et adultes, dépourvues de l’expression de KRAS », déclare la première auteure. « Nos études ont été réalisées sur des souris saines, sans tumeurs ni autres maladies associées, et les altérations observées ont été relativement légères puisque les souris survivent plus d’un an avec ces effets secondaires. »
Zamorano précise que ces effets observés dans les modèles animaux « ne doivent pas se manifester de la même manière, ni avec la même intensité, chez les patients, puisque l’inhibition pharmacologique ne sera jamais équivalente à l’élimination génétique. Autrement dit, les inhibiteurs n’arrivent jamais à une élimination totale du KRAS et, contrairement à ce qui se passe avec l’élimination génétique, lorsque le traitement est arrêté, l’inhibition cesse ».
Pour cette chercheuse, il est essentiel « d’approfondir les mécanismes biologiques » impliqués tant dans la réponse aux nouveaux inhibiteurs que dans leurs effets secondaires. Leur étude y contribue clairement : « Elle nous a permis de mieux comprendre la physiologie du KRAS en dehors du contexte tumoral. »
Article de référence :
Zamorano-Dominguez, L. Morales-Cacho, R. Barrero, S. Jiménez-Parrado, A. Dhawahir, I. Hernández-Porras, L. Simón-Carrasco, S. Barrambana, P. Sun, A. Galván-del-Rey, B. Rosas-Perez, V. Liaki, M. Drosten, M. Musteanu, F. Virga, E. Santos, F. Mulero, E. Caleiras, C. Guerra et M. Barbacid, L’ablation systémique de Kras perturbe l’homéostasie des cellules myéloïdes chez la souris adulte, Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 122 (34) e2512404122, https://doi.org/10.1073/pnas.2512404122 (2025).
Source : CNIO