CTLA-4

Publié le 8 octobre 2025 à 20h15. Des chercheurs de l’UCSF ont identifié une combinaison d’immunothérapies prometteuse pour reprogrammer le système immunitaire face aux métastases hépatiques du cancer colorectal, une forme particulièrement agressive et difficile à traiter.

• Le cancer colorectal avancé est une cause majeure de décès par cancer chez les jeunes hommes, et les métastases au foie représentent un défi thérapeutique majeur.
• Une nouvelle approche immunothérapeutique, combinant la surexpression de LIGHT et le blocage de CTLA-4, a démontré une efficacité remarquable dans des modèles précliniques, conduisant souvent à la disparition complète des tumeurs.
• Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies de traitement pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique, en particulier ceux dont la tumeur est stable sur le plan des microsatellites (MSS), une forme résistante aux immunothérapies classiques.

Le cancer du côlon avancé est la principale cause de décès par cancer chez les jeunes hommes aux États-Unis et la deuxième cause mondiale. Dans la majorité des cas, la maladie finit par se propager au foie, rendant le traitement plus complexe et le pronostic plus sombre. Malgré les progrès de la chirurgie, de nombreux patients voient leur cancer réapparaître au niveau hépatique.

L’équipe de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) a mis au point une approche innovante qui vise à réveiller le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et attaque les cellules cancéreuses qui se sont installées dans le foie. Les résultats, publiés dans la revue Science Advances, sont encourageants.

« Étant donné que la majorité des métastases hépatiques sont résistantes aux immunothérapies actuelles, notre objectif était de développer de nouvelles thérapies permettant au système immunitaire de reconnaître le cancer et de l’attaquer durablement. Nous avons démontré qu’une nouvelle combinaison d’immunothérapies peut remodeler le microenvironnement immunitaire des métastases du cancer du côlon dans le foie, éliminant souvent la formation de tumeurs dans un modèle préclinique. »

Ajay V. Maker, MD, FACS, FSSO, professeur distingué de chirurgie Maurice Galante, chirurgien en chef du Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de l’UCSF et chef du service d’oncologie chirurgicale à l’UCSF

Les immunothérapies, qui consistent à stimuler le système immunitaire pour qu’il combatte le cancer, ont connu des succès spectaculaires dans certains types de cancer. Cependant, elles se sont avérées moins efficaces dans le cancer colorectal dit « stable sur le plan des microsatellites » (MSS), qui représente plus de 95 % des cas. Ces tumeurs sont peu sensibles au blocage des points de contrôle immunitaires (ICB), une technique courante en immunothérapie, et les métastases hépatiques réduisent encore davantage l’efficacité de ces traitements.

Pour contourner cette résistance, les chercheurs ont ciblé des signaux spécifiques présents dans et autour des métastases hépatiques, afin d’activer le système immunitaire et de créer une synergie avec les immunothérapies. Ils se sont appuyés sur des travaux antérieurs qui avaient montré que la surexpression de la cytokine immunostimulatrice TNFSF14/LIGHT (une protéine de signalisation) était associée à une augmentation des lymphocytes infiltrant la tumeur (cellules T) et à une meilleure survie des patients atteints de cancer colorectal avancé.

Dans cette étude, l’équipe a utilisé un modèle murin de métastases hépatiques colorectales pour démontrer que l’administration de LIGHT seule active les lymphocytes T et attire d’autres cellules immunitaires qui peuvent travailler en synergie avec d’autres immunothérapies pour contrôler, voire détruire, les tumeurs. En combinant la surexpression de LIGHT avec un anti-CTLA-4, un type de blocage des points de contrôle immunitaires, les chercheurs ont obtenu un contrôle complet de la tumeur, grâce à une modification du microenvironnement tumoral.

« Dans cette étude, nous montrons comment notre stratégie unique peut induire et remodeler les réponses immunitaires pour reconnaître des tumeurs spécifiques et résister à la suppression précoce des cellules anticancéreuses dans un modèle préclinique bien établi », a déclaré le Dr Maker. « Nous sommes très enthousiastes à l’égard de ces résultats et nous sommes déterminés à poursuivre nos recherches pour les appliquer aux patients. »

Les chercheurs envisagent désormais des stratégies pour administrer ces immunothérapies directement dans le foie et les tumeurs métastatiques. Ils estiment que cette approche combinée est réalisable, car l’anti-CTLA-4 est déjà administré de manière systémique aux patients.

« Cette étude représente une avancée significative dans notre compréhension des mécanismes sous-jacents de ces métastases hépatiques et montre que le ciblage stratégique de signaux spécifiques peut activer notre système immunitaire de manière à détruire ces tumeurs », a conclu le Dr Maker.