Consommation d’alcool : une nouvelle explication de l’atteinte hépatique chronique
La consommation excessive d’alcool peut perturber les capacités de régénération uniques du foie en piégeant les cellules dans un état intermédiaire entre leurs fonctions normales et leur potentiel de régénération, et ce, même après l’arrêt de la consommation, révèlent des chercheurs de l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign et de leurs collaborateurs des universités Duke et du Chan Zuckerberg Biohub Chicago.
Cet état de blocage résulte d’une inflammation qui perturbe le processus d’épissage de l’ARN lors de la fabrication des protéines, ouvrant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques pour lutter contre cette maladie grave. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Nature Communications.
Le foie possède une capacité remarquable à se régénérer après des dommages ou une ablation partielle. Cependant, cette capacité est compromise chez les patients atteints de maladies hépatiques liées à l’alcool – la principale cause de mortalité hépatique dans le monde, responsable d’environ 3 millions de décès chaque année.
“Nous savions que le foie cessait de fonctionner et de se régénérer chez les patients souffrant d’hépatite et de cirrhose liées à l’alcool, même après l’arrêt de la consommation, mais nous ignorions pourquoi”, explique une des chercheuses. “La transplantation est actuellement la seule option thérapeutique viable pour les patients en insuffisance hépatique. Comprendre les mécanismes de cet échec pourrait nous permettre de développer des interventions plus ciblées.”
Les chercheurs ont étudié les bases moléculaires et cellulaires de la régénération hépatique. Ils ont découvert que, pour se régénérer, les cellules hépatiques reprogramment leur expression génique pour revenir à un état de cellules progénitrices de type fœtal, se multiplient, puis inversent le processus pour redevenir des cellules fonctionnelles matures. Ils se sont alors intéressés à la manière dont ces mécanismes étaient perturbés dans les maladies hépatiques liées à l’alcool.
L’équipe a comparé des échantillons de foies sains à des échantillons de foies atteints d’hépatite ou de cirrhose liées à l’alcool, obtenus auprès d’un hôpital universitaire grâce à une initiative soutenue par l’Institut national sur l’abus d’alcool et l’alcoolisme.
Les chercheurs ont constaté que les cellules endommagées initiaient le processus de régénération, mais ne le complétaient pas, restant bloquées dans un état de transition.
“Ces cellules ne sont ni des cellules adultes fonctionnelles, ni des cellules progénitrices prolifératives. Incapables de fonctionner correctement, elles exercent une pression accrue sur les cellules restantes, qui tentent de compenser en se régénérant, mais se retrouvent également bloquées dans cet état improductif, conduisant à l’insuffisance hépatique”, explique un étudiant impliqué dans la recherche.
Pour comprendre pourquoi les cellules étaient bloquées, l’équipe a analysé les protéines produites par les cellules hépatiques, ainsi que les molécules d’ARN qui transportent les instructions génétiques de l’ADN à la machinerie de construction des protéines.
Contrairement aux études qui se concentrent généralement sur les quantités totales d’ARN ou de protéines, l’équipe a utilisé une technologie de séquençage d’ARN approfondie et des analyses informatiques pour examiner l’épissage des fragments d’ARN, une étape cruciale pour assembler les différentes parties des instructions génétiques afin de fabriquer des protéines.
“En comparant les échantillons, nous avons observé un épissage aberrant de l’ARN dans les maladies hépatiques liées à l’alcool, affectant des milliers de gènes et perturbant les fonctions essentielles des protéines”, indique un des chercheurs, également affilié à un institut de génomique.
Les chercheurs ont identifié un possible responsable de cet épissage aberrant : une carence en protéine ESRP2 dans les cellules hépatiques endommagées par l’alcool. Cette protéine se lie à l’ARN pour assurer un épissage correct.
“Les protéines fonctionnent à un endroit précis dans la cellule, guidées par des séquences qui les dirigent vers cet endroit. Nous avons constaté que, dans de nombreux cas, la séquence dictant la localisation de la protéine était manquante. C’est pourquoi nos analyses multiples étaient cruciales. Les quantités d’ARN et de protéines étaient similaires, mais la protéine n’était pas au bon endroit pour fonctionner. En raison de l’épissage incorrect, les protéines clés nécessaires à la régénération hépatique productive étaient piégées dans le cytoplasme au lieu du noyau.”
Pour confirmer le rôle de la carence en ESRP2, les chercheurs ont étudié des souris dépourvues du gène qui produit cette protéine. Elles ont présenté des lésions hépatiques et des échecs de régénération similaires à ceux observés chez les patients atteints d’hépatite avancée liée à l’alcool.
Mais pourquoi la protéine ESRP2 était-elle absente dans les cellules hépatiques des patients atteints d’hépatite liée à l’alcool ? L’étude a révélé que le foie, en réponse aux dommages causés par l’alcool, libérait des quantités élevées de facteurs inflammatoires et de croissance, qui supprimaient la production et l’activité de l’ESRP2.
Pour valider cette découverte, les chercheurs ont traité des cultures de cellules hépatiques avec une molécule inhibant le récepteur d’un des facteurs pro-inflammatoires. Les niveaux d’ESRP2 ont augmenté et l’activité d’épissage s’est normalisée, suggérant cette voie comme une cible thérapeutique potentielle.
“J’espère que ces résultats serviront de tremplin à de futures études cliniques. Nous pourrions utiliser ces ARN mal épissés comme marqueurs diagnostiques ou développer des traitements pour limiter l’inflammation. Et si nous parvenons à corriger les défauts d’épissage, nous pourrions améliorer la récupération et restaurer la fonction hépatique”, conclut un des chercheurs.