maladie rare

Une étude publiée aujourd’hui dans Nature Structural & Molecular Biology présente pour la première fois des preuves qu’un seul médicament, déjà approuvé pour un usage médical, peut stabiliser presque toutes les versions mutées d’une protéine humaine, quelle que soit la localisation de la mutation dans la séquence.

Les chercheurs ont conçu sept mille versions du récepteur de la vasopressine V2 (V2R), essentiel à la fonction rénale normale, créant ainsi toutes les variantes mutées possibles en laboratoire. Des mutations défectueuses du V2R empêchent les cellules rénales de répondre à l’hormone vasopressine, compromettant la capacité à concentrer l’urine et entraînant une soif excessive ainsi que de grands volumes d’urine diluée, ce qui provoque un diabète insipide néphrogénique (DIN), également connu sous le nom de résistance à la vasopressine arginine, une maladie rare touchant environ une personne sur 25 000.

Lors d’expériences spécifiques axées sur les mutations observées chez les patients, ils ont constaté que le tolvaptan, un médicament oral approuvé pour d’autres affections rénales, restaurait les niveaux de récepteurs pour les mutations connues de la maladie (69 sur 69 mutations connues et 835 sur 965 mutations prédites).

“À l’intérieur de la cellule, le V2R se déplace à travers un système de trafic bien géré. Les mutations provoquent un blocage, empêchant le V2R d’atteindre la surface. Le tolvaptan stabilise le récepteur suffisamment longtemps pour permettre au système de contrôle qualité de la cellule de le traiter correctement.”

Dr Taylor Mighell, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral, Centre de régulation génomique (CRG), Barcelone.

L’équipe de recherche avait précédemment démontré que la plupart des mutations affectent la fonction d’une protéine en modifiant sa stabilité, rendant l’ensemble de la structure plus fragile. Selon les auteurs, le tolvaptan fonctionne quelle que soit la localisation de la mutation car les protéines oscillent entre des formes repliées et dépliées. La plupart des mutations du V2R rendent la forme dépliée plus probable. Lorsque le tolvaptan se lie au V2R, il favorise la forme repliée par rapport à la forme dépliée.

Cette recherche constitue la première étude de principe démontrant qu’un médicament peut agir comme un chaperon pharmacologique “presque universel”, capable de se lier à une protéine et de stabiliser sa structure, quelle que soit la mutation, dans près de neuf cas sur dix.

Ces résultats pourraient contribuer à résoudre un défi de longue date dans le domaine des maladies rares. Une maladie rare est définie comme toute maladie affectant moins d’une personne sur 2 000. Bien que chaque maladie soit rare, les maladies rares représentent un défi majeur pour la santé mondiale, avec des milliers de types différents et environ 300 millions de personnes concernées dans le monde.

La plupart des maladies rares sont causées par des mutations de l’ADN. Le même gène peut être muté de différentes manières, ce qui signifie que des patients atteints de la “même” maladie rare peuvent présenter des mutations différentes à l’origine de leur état. En raison du faible nombre de patients présentant la même mutation, le développement de médicaments est lent et peu attrayant sur le plan commercial. La plupart des traitements se concentrent sur la gestion des symptômes plutôt que sur la cause profonde de la maladie.

Des études antérieures indiquent que 40 à 60 % des mutations causant des maladies rares affectent la stabilité d’une protéine. Si de futures études confirment que les récepteurs stabilisés fonctionnent normalement, cette étude propose une nouvelle approche pour le développement de médicaments contre les maladies rares. Au lieu de rechercher un médicament ciblant une seule mutation, les chercheurs pourraient se concentrer sur la recherche d’un médicament ciblant la stabilisation de l’ensemble de la protéine.

Le V2R fait partie de la vaste famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui comptent 800 gènes et sont la cible d’environ un tiers de tous les médicaments approuvés. De nombreuses maladies rares et courantes surviennent lorsque les RCPG ne se replient pas ou ne se transportent pas correctement vers la surface cellulaire, même si leurs parties de signalisation restent largement intactes.

“Si le comportement que nous avons observé s’étend à d’autres membres de la famille des RCPG, les développeurs de médicaments pourraient abandonner des années de recherche de molécules thérapeutiques sur mesure et se concentrer sur la recherche de chaperons pharmacologiques généraux ou universels, accélérant ainsi considérablement le processus de développement de médicaments pour de nombreuses maladies génétiques”, conclut le professeur de recherche ICREA Ben Lehner, chef de groupe au Wellcome Sanger Institute (Hinxon, REGLOC (Barcelone).