Publié le 14 janvier 2024 21:33:00. Pourquoi certaines personnes succombent-elles à des infections banales tandis que d’autres y résistent ? Des recherches récentes mettent en lumière le rôle crucial des mutations génétiques dans la vulnérabilité individuelle face aux microbes.
- Des erreurs innées de l’immunité, liées à des mutations génétiques, expliquent pourquoi certains individus développent des formes graves d’infections courantes.
- L’analyse de ces mutations permet de mieux comprendre la variabilité de la réponse immunitaire et d’adapter les traitements.
- Les progrès du dépistage génétique ouvrent la voie à des thérapies personnalisées et à une meilleure prévention des infections.
Dans les hôpitaux et les laboratoires du monde entier, une question complexe demeure : pourquoi la même infection peut-elle avoir des conséquences dramatiques pour certains patients, alors que d’autres ne présentent que des symptômes bénins, voire aucun ? La science commence à apporter des réponses, révélant que cette apparente loterie biologique est en réalité liée à des variations précises dans notre code génétique. Des mutations génétiques, appelées « erreurs innées de l’immunité », peuvent compromettre la capacité du système immunitaire à combattre efficacement les micro-organismes, même ceux généralement considérés comme inoffensifs.
Cette découverte marque un tournant dans la compréhension de la sensibilité aux infections et pourrait transformer la pratique clinique. Le célèbre cardiologue et généticien américain Éric Topol souligne l’importance de cette nouvelle perspective :
« Pourquoi tant de personnes apparemment en bonne santé meurent ou tombent gravement malades à cause d’infections qui seraient considérées comme à faible risque ? Tout d’abord, nous n’avons aucun moyen d’évaluer le fonctionnement du système immunitaire d’une personne en clinique. »
Éric Topol, cardiologue et généticien américain
L’histoire d’un jeune garçon maltais, soigné à Londres au début des années 1980, illustre parfaitement cette énigme. Atteint d’une infection systémique sévère, il a été diagnostiqué avec une bactérie, la Mycobacterium fortuitum, courante dans l’environnement et rarement dangereuse. Comme l’explique Michael Lévin, désormais au Collège Impérial de Londres, « tout le monde y est exposé, mais presque personne ne tombe malade ». L’analyse approfondie de son cas et de ceux de membres de sa famille a révélé une mutation génétique affectant le récepteur de l’interféron-γ, une molécule essentielle à la régulation de la réponse immunitaire.
Depuis les années 1980, plus de 500 gènes liés à l’immunité ont été identifiés. Des défaillances dans ces gènes peuvent rendre des millions de personnes vulnérables à des infections graves, des maladies auto-immunes ou des allergies, selon l’enquête publiée dans Nature. Ces mutations ne sont pas seulement associées à des infections rares, mais aussi à des complications graves suite à des expositions courantes.
Les progrès du dépistage génétique permettent désormais de diagnostiquer précocement ces erreurs innées de l’immunité, ouvrant la voie à des traitements adaptés et à une amélioration du pronostic. Isabelle Meyts, oncologue et immunologiste à la KU Louvain en Belgique, souligne que le lien entre certaines mutations et certaines infections a permis de développer des thérapies plus personnalisées.
Michael Abers, de Montefiore Einstein à New York, confirme que les scientifiques établissent de plus en plus le rôle des facteurs héréditaires dans la réponse aux infections. Un exemple bien connu est le déficit immunitaire combiné sévère (DICS), une maladie génétique qui compromet le fonctionnement normal du système immunitaire et qui, sans traitement, est souvent mortel avant l’âge de deux ans. Bien que rare, le DICS met en évidence l’importance des erreurs innées de l’immunité, même moins graves.
Certaines mutations affaiblissent la défense contre des agents pathogènes spécifiques, comme l’herpès simplex ou certaines bactéries, tandis que d’autres peuvent conférer une protection accrue. Par exemple, une mutation du gène RCC5 offre une résistance au VIH, mais augmente la susceptibilité au virus du Nil occidental. De même, une altération du gène FUT2 protège contre les infections à norovirus.
Lors de la pandémie de COVID-19, l’influence de la variabilité génétique est devenue particulièrement évidente. Un consortium dirigé par Jean-Laurent Casanova de l’Université Rockefeller a identifié qu’environ 10 % des personnes infectées présentant des symptômes graves portaient des autoanticorps bloquant les molécules clés de la réponse immunitaire. Ces autoanticorps ont également été retrouvés dans des cas graves de grippe saisonnière, de fièvre jaune et d’autres infections. Les recherches de Casanova et de son équipe ont permis de décrire des mutations associées à l’apparition de ces autoanticorps, bien que les mécanismes précis restent à élucider.
Cependant, la génétique ne représente pas l’intégralité de l’explication. Les experts soulignent que de nombreux porteurs de mutations ne développeront pas la maladie, un phénomène connu sous le nom de pénétrance incomplète. Les facteurs environnementaux et épigénétiques jouent également un rôle important. Des études récentes, dont certaines non encore publiées, menées par Isabelle Meyts, suggèrent que certains symptômes associés peuvent mettre des décennies à se manifester. Les travaux de Dusan Bogunovic à l’Université de Colombie indiquent que, dans au moins 4 % des cas d’erreurs innées de l’immunité, l’expression du variant dangereux varie d’une cellule à l’autre, probablement sous le contrôle de mécanismes épigénétiques.
Les défis futurs consistent à déterminer pourquoi certaines mutations sont inoffensives chez certains individus et quelles conditions environnementales ou processus inflammatoires peuvent déclencher la maladie. Comme l’explique Steven Hollande des Instituts nationaux de la santé, « différents gènes sont impliqués dans différentes infections », ce qui complexifie considérablement le tableau. La communauté médicale s’accorde à dire que les connaissances actuelles ne représentent que le début de la compréhension de l’impact réel des erreurs innées de l’immunité sur la santé mondiale. À l’avenir, la prévision du risque de complications graves dues à des agents infectieux courants et la personnalisation des stratégies préventives et thérapeutiques dépendront de plus en plus de la génétique individuelle.