Une nouvelle voie métabolique impliquant une enzyme membranaire du réticulum endoplasmique pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques inédites pour lutter contre les troubles liés au métabolisme des graisses, comme la stéatose hépatique. Des chercheurs japonais ont identifié un mécanisme précis de régulation de la synthèse des acides gras, contrôlé par le type d’acides gras présents dans l’alimentation.
L’équipe de recherche a mis en évidence le rôle crucial de la protéine RHBDL4, située dans la membrane du réticulum endoplasmique, dans le clivage de SREBP-1c, un facteur de transcription essentiel à la production d’acides gras. Ce clivage, activé par les acides gras saturés et inhibé par les acides gras polyinsaturés, module l’activité de RHBDL4 et, par conséquent, la synthèse des lipides.
Les chercheurs ont également découvert que le complexe VCP est responsable de l’extraction de la protéine SREBP-1c clivée du réticulum endoplasmique. Des expériences menées sur des souris génétiquement modifiées, dépourvues du gène RHBDL4 et nourries avec un régime riche en graisses et en cholestérol, ont confirmé l’importance de cette voie. Chez ces souris, l’activation du clivage de SREBP-1c était supprimée, entraînant une diminution de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse et l’absorption des acides gras, ainsi que dans la sécrétion des lipoprotéines.
Cette inhibition a eu un effet bénéfique sur la physiopathologie de la stéatose hépatique, une accumulation anormale de graisses dans le foie, comparable à celle observée chez des souris témoins. « Cette découverte révèle un mécanisme d’homéostasie lipidique finement régulé par les acides gras », expliquent les chercheurs.
La voie RHBDL4-SREBP-1c, identifiée par cette étude, représente donc une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à traiter les troubles métaboliques et les maladies liées au mode de vie, résultant d’un déséquilibre dans le métabolisme des lipides.
Ce travail a été financé par plusieurs organismes japonais, notamment le programme de subventions pour la recherche scientifique dans les domaines innovants (sociologie cellulaire de l’inflammation) JP17H06395 (à HS), la recherche scientifique (A) 15H02541 et 18H04051 (à HS) et la recherche scientifique (C) 16K01811 et 19K11737 (à S.-IH) du ministère des Sciences, de l’Éducation, de la Culture, et technologie du Japon ; Numéro de subvention AMED-CREST 16gm0910003h0002 (à HS) de l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médical, AMED ; et la Fondation Ono pour la recherche médicale (à S.-IH).