Publié le 16 janvier 2024 04:03:00. Une équipe de chercheurs israéliens a identifié une protéine clé, SIRT6, dont la diminution pourrait expliquer les troubles métaboliques cérébraux liés au vieillissement et aux maladies neurodégénératives, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
- La perte de la protéine SIRT6 perturbe le métabolisme du tryptophane dans le cerveau.
- Cette perturbation favorise la production de composés neurotoxiques et réduit celle de neurotransmetteurs protecteurs.
- Bloquer une enzyme spécifique, TDO2, pourrait atténuer les dommages causés par la perte de SIRT6.
Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est bien connu pour son rôle dans la régulation du sommeil. Cependant, son importance dépasse largement cet aspect. Il est un précurseur de protéines, contribue à la production d’énergie cellulaire (NAD+) et est indispensable à la synthèse de neurotransmetteurs cruciaux tels que la sérotonine et la mélatonine, des éléments fondamentaux pour l’humeur, l’apprentissage et un sommeil de qualité.
Avec l’âge ou en cas de maladie neurologique, ce système métabolique délicat tend à se dégrader. Des études ont régulièrement mis en évidence des anomalies dans le traitement du tryptophane par le cerveau vieillissant, des perturbations encore plus prononcées dans les troubles neurodégénératifs et psychiatriques. Jusqu’à présent, la cause de ces changements restait inconnue.
Des recherches menées par le professeur Debra Toiber et son équipe de l’Université Ben Gourion du Néguev ont permis de lever le voile sur ce mystère. Leurs travaux démontrent que la diminution de la protéine Sirtuine 6 (SIRT6), impliquée dans la longévité cellulaire, est un facteur déterminant de ce déséquilibre métabolique.
En réalisant des expériences sur des cellules, des mouches Drosophila et des modèles murins, les chercheurs ont constaté que SIRT6 joue un rôle actif dans le contrôle de l’expression de certains gènes (comme TDO2 et AANAT). Lorsque les niveaux de SIRT6 diminuent, ce contrôle s’affaiblit. En conséquence, le tryptophane est dévié vers la voie kynurénique, produisant des composés potentiellement toxiques pour les neurones, tandis que la production de neurotransmetteurs bénéfiques comme la sérotonine et la mélatonine est réduite.
Les résultats de cette étude ont été récemment publiés dans la revue Communications Natural.
L’équipe a également observé que les dommages causés par cette modification du métabolisme du tryptophane ne sont pas irréversibles. Dans un modèle de mouche dépourvue de SIRT6, le blocage de l’enzyme TDO2 a entraîné une amélioration significative des troubles moteurs et une réduction de la formation de vacuoles, des signes de lésions tissulaires cérébrales. Ces résultats suggèrent qu’il existe une fenêtre thérapeutique potentielle pour intervenir et limiter les dégâts.
« Notre recherche positionne SIRT6 comme une cible médicamenteuse essentielle pour lutter contre les pathologies neurodégénératives »,
Professeur Debra Toiber
Outre le professeur Toiber, l’étude a été menée par Shai Kaluski-Coppatch, Daniel Stein, Alfredo Golda Venzor, Ana Margaret Campus, Melanie Planny, Bareket Goldstein, Strength of the Alliance, Miguel Portillo, Monaca, Bruce Krejci, Uri Abdu, Crameeva Ecatera, Daniel Gitler et Sarah-Moria Fendt.
Ce travail a bénéficié du soutien financier du Conseil européen de la recherche (ERC) dans le cadre du programme Horizon 2020 de l’Union européenne (accord de subvention n° 849029), de la fondation David et Inez Myers, du ministère israélien de la Science et de la Technologie (MOST), des bourses de haute technologie, de biotechnologie et du Néguev de l’École Kreitman de recherche avancée de l’Université Ben Gourion, ainsi que de la Fondation scientifique d’Israël (subvention n° 422/23). L’analyse des données ARN-seq a été financée par la Fondation russe pour la science (numéro de subvention 25-71-20017).