Publié le 17 janvier 2024 19:21:00. Des chercheurs de Princeton ont mis en évidence un mécanisme inattendu par lequel un dérivé de la vitamine A peut affaiblir la réponse immunitaire contre les cancers, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques et expliquant des résultats contradictoires observés lors d’études antérieures.
- L’acide tout-trans rétinoïque, un métabolite de la vitamine A, peut reprogrammer les cellules dendritiques, réduisant ainsi l’efficacité des vaccins anticancéreux.
- Une nouvelle molécule, KyA33, a été développée pour bloquer la production d’acide rétinoïque et améliorer la réponse immunitaire contre les tumeurs dans des modèles animaux.
- Ces découvertes contribuent à résoudre le « paradoxe de la vitamine A », expliquant pourquoi des apports élevés en vitamine A peuvent parfois être associés à un risque accru de cancer.
Une équipe de l’Université de Princeton, associée au Ludwig Institute for Cancer Research, a révélé que l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) – une forme de vitamine A – peut paradoxalement freiner les défenses immunitaires de l’organisme contre les tumeurs. Cette découverte, publiée dans deux articles scientifiques, apporte un éclairage nouveau sur les effets complexes des rétinoïdes, des composés dérivés de la vitamine A, sur la santé humaine.
Les recherches ont démontré que l’ATRA, produit par les cellules dendritiques – des acteurs clés du système immunitaire chargés de déclencher les réponses de défense – peut modifier leur comportement. Au lieu d’activer une attaque contre les cellules cancéreuses, ces cellules reprogrammées induisent une tolérance immunitaire, diminuant considérablement l’efficacité des vaccins à base de cellules dendritiques, une forme d’immunothérapie prometteuse.
Selon le chercheur Yibin Kang,
« Nos résultats révèlent l’influence considérable de l’acide rétinoïque dans l’atténuation des réponses immunitaires vitales contre le cancer. »
Yibin Kang, chercheur
Il ajoute que l’étude a permis de surmonter un obstacle de longue date en pharmacologie en développant des inhibiteurs sûrs et sélectifs de la signalisation de l’acide rétinoïque, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches en immunothérapie.
Parallèlement, les scientifiques ont mis au point et testé en préclinique un composé baptisé KyA33. Cette molécule bloque la production d’acide rétinoïque, tant dans les cellules tumorales que dans les cellules dendritiques. Les études menées sur des animaux ont montré que KyA33 améliore l’efficacité des vaccins anticancéreux et présente un potentiel en tant qu’immunothérapie autonome.
Ces résultats aident à comprendre le « paradoxe de la vitamine A ». Si l’acide rétinoïque peut inhiber la croissance des cellules cancéreuses in vitro, de vastes études cliniques ont montré qu’un apport élevé en vitamine A est associé à un risque accru de cancer, de maladies cardiovasculaires et d’une mortalité plus élevée. Les tumeurs présentant des niveaux élevés d’enzymes ALDH1A, responsables de la production d’acide rétinoïque, ont également un pronostic moins favorable.
Mark Esposito, ancien étudiant du laboratoire de Kang, explique :
« Notre étude révèle la base mécaniste de ce paradoxe. Nous montrons que l’ALDH1A3 est surexprimé dans plusieurs cancers pour générer de l’acide rétinoïque, mais les cellules tumorales perdent la capacité de répondre à la signalisation rétinoïde, échappant ainsi à leurs effets antiprolifératifs potentiels. L’impact principal se produit dans l’environnement immunitaire autour de la tumeur. »
Mark Esposito, chercheur
L’acide rétinoïque est produit par des enzymes de la famille ALDH1A, souvent présentes en grande quantité dans les cellules tumorales humaines. Une fois formé, il active les récepteurs nucléaires et modifie l’expression des gènes. Bien que ce processus soit essentiel pour prévenir les réactions auto-immunes, les chercheurs ont démontré que, dans le contexte du cancer, il favorise un environnement de tolérance immunologique.
Les cellules dendritiques jouent un rôle crucial dans la défense contre les maladies en présentant des fragments de protéines anormales aux lymphocytes T, qui détruisent ensuite les cellules malades. Cependant, les vaccins à base de cellules dendritiques, bien que prometteurs, ont souvent montré des résultats cliniques limités. Les chercheurs ont découvert que les cellules dendritiques, dans les conditions couramment utilisées pour la production de ces vaccins, expriment l’enzyme ALDH1A2, produisant ainsi des niveaux élevés d’acide rétinoïque, ce qui entrave leur maturation et leur capacité à déclencher une réponse immunitaire antitumorale.
Les chercheurs Kang et Esposito ont récemment fondé la société de biotechnologie Kayothera, dans le but de mener ces inhibiteurs aux essais cliniques. L’entreprise prévoit de développer des traitements pour diverses maladies influencées par l’acide rétinoïque, notamment le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires.
Les études ont bénéficié du soutien d’institutions telles que le Ludwig Institute for Cancer Research, la Brewster Foundation, la Susan Komen Foundation, la Breast Cancer Research Foundation, l’American Cancer Society et la National Science Foundation.