Des médicaments familiers mettent un pied dans la porte pour le traitement de l’AVC des petits vaisseaux

DALLAS – Les médicaments qui améliorent la fonction endothéliale semblaient prometteurs pour les personnes souffrant d’AVC lacunaires résultant d’une maladie des petits vaisseaux (SVD), selon les résultats de l’étude LACI-2 qui ouvrent la voie à un essai de phase III plus vaste.

Les personnes prenant du mononitrate d’isosorbide et du cilostazol pendant un an après un AVC ischémique lacunaire ont présenté une réduction significative du résultat combiné d’AVC récurrent, d’infarctus du myocarde, de dépendance fonctionnelle, de décès et de troubles cognitifs (48,6 % contre 69,6 % pour les témoins ne prenant aucun médicament, HR ajusté 0,58, IC à 95 % 0,37-0,92).

Alors que le mononitrate d’isosorbide et le cilostazol n’avaient individuellement aucun effet sur le critère d’évaluation combiné, le mononitrate d’isosorbide en particulier avait une association significative avec une réduction des AVC récurrents à 12 mois (2,2 % contre 8,3 %, P=0,014), a rapporté Joanna Wardlaw, MD, spécialiste en neuroimagerie à l’Université d’Édimbourg en Écosse, lors de la Conférence internationale sur les AVC (ISC) de l’American Stroke Association.

De plus, les événements de sécurité étaient rares dans LACI-2. Des hémorragies extracrâniennes ont été enregistrées chez 1,1 % de la cohorte, des hémorragies intracrâniennes chez 0 et des décès chez 1,1 %. De plus, il n’y avait aucune preuve d’interaction médicamenteuse entre le mononitrate d’isosorbide et le cilostazol.

Les résultats de l’étude suggèrent un potentiel pour un traitement spécifique des AVC lacunaires, qui représentent jusqu’à un quart de tous les AVC ischémiques et sont liés à la SVD du cerveau. Les patients touchés se retrouvent souvent avec des troubles cognitifs malgré une faible dépendance et une récidive d’AVC, selon Wardlaw.

En effet, les troubles cognitifs étaient le principal contributeur aux résultats de l’essai. Comme ce fut le cas avec le résultat clinique composite de LACI-2, seule la combinaison de mononitrate d’isosorbide et de cilostazol – et non l’un ou l’autre médicament seul – a réussi à réduire le risque de déficience cognitive, selon son collègue chercheur LACI-2 Philip Bath, DSc, spécialiste de l’AVC à l’Université de Nottingham en Angleterre.

“C’est formidable de voir que le traitement combiné est sûr et potentiellement efficace… C’est excitant de voir la prévention des accidents vasculaires cérébraux dans les maladies des petits vaisseaux progresser”, a commenté Shadi Yaghi, MD, neurologue vasculaire à l’Université Brown et à l’hôpital de Rhode Island à Providence, qui n’a pas participé à l’étude.

“Il est cependant difficile de tirer des conclusions sur la physiopathologie sous-jacente de l’AVC lacunaire sur la base de l’étude, car il a également été suggéré que le cilostazol était efficace chez les patients atteints d’athérosclérose intracrânienne”, a averti Yaghi dans un e-mail à MedPage aujourd’hui.

On pense que le problème intrinsèque des accidents vasculaires cérébraux lacunaires est une lésion tissulaire et une vasodilatation altérée dans l’endothélium des petits vaisseaux. C’est la raison d’être de l’hypothèse selon laquelle les médicaments stabilisateurs de l’endothélium comme le mononitrate d’isosorbide et le cilostazol pourraient améliorer la fonction et réduire les dommages.

Les deux médicaments sont largement disponibles et peu coûteux. Le mononitrate d’isosorbide est un nitrate utilisé pour traiter et prévenir les cardiopathies ischémiques sans données à long terme sur les accidents vasculaires cérébraux ou la cognition. Le cilostazol est un antiplaquettaire et vasodilatateur préféré en Asie pour prévenir les AVC.

Prouver le bénéfice des deux agents nécessitera un essai de phase III plus important. Cet essai LACI-3 est en préparation, a déclaré Wardlaw au public de l’ISC.

LACI-2 a été menée sous la forme d’un essai factoriel 2 × 2 sur 363 adultes randomisés pour l’un des quatre traitements pendant 1 an : 25 mg de mononitrate d’isosorbide par voie orale deux fois par jour, 100 mg de cilostazol par voie orale deux fois par jour, les deux médicaments ou aucun médicament. Les doses ont été augmentées sur 4 semaines pour tester la tolérance.

Le recrutement a eu lieu dans 26 centres d’AVC à travers le Royaume-Uni. Les participants éligibles ont eu un AVC lacunaire et ont montré une fonction indépendante. La cohorte avait un âge médian de 64 ans et environ 31 % étaient des femmes. Les groupes étaient bien équilibrés après randomisation.

Près de 90 % des participants avaient un infarctus index visible à l’imagerie, la grande majorité lacunaire, avec seulement 3 % impliquant l’artère cérébrale moyenne ou l’artère cérébrale postérieure.

La plupart des patients étaient sous antiplaquettaires (97 %) et antihypertenseurs (76 %) au départ. Des contre-indications à l’un ou l’autre des médicaments à l’essai ont été notées dans 12 % des cas.

Les résultats globaux et les résultats cognitifs de LACI-2 étaient cohérents dans les sous-groupes prédéfinis.

L’essai n’était néanmoins pas alimenté pour l’analyse de l’efficacité et des sous-groupes, et ses données peuvent être considérées comme génératrices d’hypothèses en raison du manque d’ajustement pour la multiplicité. D’autres limites comprenaient la nature ouverte de l’étude et le problème des données cognitives manquantes.

“Nous avons vu de bons indices d’efficacité, en particulier pour le mononitrate d’isosorbide sur la réduction des AVC récurrents et des troubles cognitifs, et nous avons également constaté que les deux médicaments semblaient fonctionner ensemble de manière synergique, plutôt que de contrecarrer tout avantage”, a déclaré Wardlaw.

“C’est très encourageant car aucune étude n’avait auparavant trouvé de médicaments qui affectent positivement les troubles cognitifs dans les accidents vasculaires cérébraux des petits vaisseaux. Nous espérons donc prudemment que ces médicaments auront des implications plus larges pour d’autres types de maladies des petits vaisseaux”, a-t-elle ajouté.