L’augmentation de la température corporelle centrale est un déclencheur probable de poussées de la maladie dans le rare trouble auto-inflammatoire génétique déficit en mévalonate kinase (MKD), d’après une étude impliquant de nouveaux modèles de souris.
L’étude a également découvert des stratégies potentielles pour traiter MKD, l’auteur principal Marcia A. Munoz, PhD, du Garvan Institute of Medical Research et de l’Université de New South Wales, Sydney, et ses collègues ont rapporté dans Journal of Clinical Investigation.
“MKD englobe une manifestation grave – l’acidurie mévalonique et une forme plus bénigne – un syndrome de fièvre périodique connu sous le nom de syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D”, ont écrit les enquêteurs.
Ils ont noté que la gravité est inversement corrélée à la quantité de mévalonate kinase dans le corps. À ce jour, cependant, on ne sait pas pourquoi des niveaux réduits de l’enzyme entraînent une inflammation, ou exactement comment la température corporelle joue un rôle dans ce processus, malgré les observations selon lesquelles les poussées de maladie peuvent être déclenchées par des activités qui augmentent la température comme un exercice intense.
Dr Michel Rogers
“Les mécanismes pathologiques sous-jacents de la MKD ont été très difficiles à élucider, car les patients nouvellement identifiés sont généralement de jeunes enfants (et il est très difficile d’obtenir des échantillons de tissus ou de cellules autres que de petits échantillons de sang), et aussi parce que jusqu’à présent, il y avait pas de modèles de laboratoire qui imitent vraiment la maladie humaine », a déclaré l’auteur principal Michael J. Rogers, PhD, de l’Institut Garvan dans un commentaire écrit.
Rogers et ses collègues ont comblé cette lacune en créant les premiers modèles murins portant l’allèle mutant pertinent dans MVK, le gène codant pour la mévalonate kinase. Ces souris avaient des niveaux inférieurs d’enzyme, ce qui a entraîné une augmentation des niveaux d’acide mévalonique et des défauts de prénylation des protéines (l’ajout de fractions hydrophobes), ces dernières étant significativement associées à l’inflammation.
Dr Raphaëla Goldbach-Mansky
“La découverte que la pénurie de diphosphate de géranylgéranyle, le substrat nécessaire à la prénylation de plus de 300 substrats, y compris les petites GTPases, et non les niveaux élevés d’acide mévalonique, corrélée à l’inflammation était une découverte importante qui a finalement fourni un pathomécanisme qui a lié le déficit en mévalonate kinase à l’inflammasome. activation », a déclaré Raphaela T. Goldbach-Mansky, MD, chef de l’unité d’études sur les maladies auto-inflammatoires translationnelles à l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses.
Goldbach-Mansky a déclaré que les nouveaux modèles de souris peuvent servir de “plates-formes précliniques” pour tester l’efficacité et l’innocuité de traitements possibles, tels que la supplémentation en géranylgéraniol, un produit intermédiaire dans la voie du mévalonate, ou le blocage de NLRP3, l’inflammasome en question.
Bien que ces deux interventions aient montré une efficacité chez la souris, il n’est pas clair si les mêmes thérapies fonctionneront chez l’homme, car les modèles peuvent ne pas refléter toutes les caractéristiques de la maladie humaine.
“On ne sait toujours pas quelles caractéristiques humaines sont modélisées dans le modèle de souris”, a déclaré Goldbach-Mansky, notant que les humains peuvent présenter des inflammasomes et des déclencheurs de maladies uniques.
Rogers veut le découvrir. Après 8 ans de travail qui ont abouti à la présente publication, lui et ses collègues explorent maintenant les moyens de contourner l’enzyme défectueuse pour rétablir un métabolisme normal. Il s’attend à “plusieurs années de travail” pour comprendre exactement comment MKD affecte le système immunitaire et d’autres organes, et comment ces processus peuvent être atténués.
Pourtant, il est optimiste.
“Parmi les nombreuses maladies auto-inflammatoires connues à ce jour, nous pensons que de nouveaux traitements sont vraiment à portée de main pour vaincre MKD”, a déclaré Rogers.
L’étude a été soutenue par l’Australian National Health and Medical Research Council, la St. Vincent’s Clinic Foundation, la Allergy and Immunology Foundation of Australasia et d’autres. Les enquêteurs et Goldbach-Mansky n’ont déclaré aucun intérêt concurrent.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
