Une analyse en sous-groupe de l’étude CARTITUDE-4, qui a été récemment présentée lors du congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a montré que le ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel ; Carvykti) améliorait les résultats par rapport au traitement standard chez le lénalidomide (Revlimid) -patients réfractaires atteints d’un myélome multiple fonctionnel à haut risque.
Page Med aujourd’hui a réuni trois leaders experts dans le domaine – le modérateur Joseph Mikhael, MD, est rejoint par Amrita Krishnan, MD, et Tulio Rodriguez, MD, tous de City of Hope à Duarte, en Californie – pour une table ronde virtuelle. Ce troisième des quatre épisodes exclusifs se concentre sur les résultats de l’analyse des sous-groupes de CARTITUDE-4.
Cliquez ici pour regarder plus de vidéos de cette série de tables rondes.
Voici une transcription de leurs remarques :
Mikhaël : Passons à un autre sujet brûlant. Alors que nous réfléchissons à cette table ronde sur les résumés clés de l’ASCO, l’un des sujets de discussion les plus brûlants en ce moment est sans doute celui-ci : que faisons-nous en cas de rechute précoce ? Depuis le 4 et le 5 avril, nous disposons désormais d’une thérapie par cellules CAR-T dès la première rechute. Évidemment, au cours des deux derniers mois, tout le monde ne passe pas directement à la thérapie par cellules CAR-T lors de sa première rechute. Il y a donc eu beaucoup de discussions pour savoir à qui il faudrait donner la priorité.
Et, ce qui est intéressant, nous avons un résumé qui examine ici l’analyse des sous-groupes de CARTITUDE-4 et, rapidement, CARTITUDE-4 était cette étude qui a pris des patients avec une à trois lignes de thérapie antérieures et leur a donné du cilta-cel, l’un des deux CAR-T que nous avons, et l’a comparé à ce qui aurait été une thérapie standard typique dans une à trois lignes de thérapie antérieures, des triplets comme DPd [daratumumab (Darzalex), pomalidomide (Pomalyst), and dexamethasone] et DVD [daratumumab, bortezomib (Velcade), and dexamethasone] et a clairement démontré un avantage considérable. Alors que ces triplés ont fourni environ un an de survie sans progression, le cilta-cel a fourni plus de 2 ans, et c’est ce qui a évidemment conduit à l’approbation.
Mais, ici, une analyse de sous-groupe est maintenant présentée chez ces patients fonctionnels à haut risque. Alors, Tulio, peut-être que la première question que je vous pose est, à l’heure actuelle, à qui pensez-vous vouloir faire appel à la thérapie par cellules CAR-T après une ou deux lignes précédentes ? Je veux dire, sachant qu’il y a des considérations logistiques qui font que nous ne pouvons pas faire venir tout le monde, il n’y a pas assez de places.
Je crois que le Dr Krishnan a dit un jour que c’était comme acheter des billets pour Taylor Swift. C’est cher. Il faut probablement voyager. Les attentes sont élevées une fois que vous les avez obtenues. Mais obtenir ces créneaux CAR-T peut être difficile. Mais même si vous aviez plus de créneaux ou dans un monde où il y avait moins de limitations, qui souhaiteriez-vous voir passer à CAR-T plus tôt dans votre pratique ?
Rodríguez : Donc, en gros, les patients qui ont échoué à la thérapie par cellules souches précocement ou ceux qui ont échoué aux immunomodulateurs, au protéasome et aux monoclonaux, ont échoué à tous les groupes de médicaments dont nous disposons aujourd’hui. Mais cet essai contredit l’idée selon laquelle la thérapie cellulaire, au sens large du terme, n’avait aucun rôle à jouer dans les rechutes précoces. Je ne sais pas si vous vous souvenez que la deuxième greffe était autrefois une option pour les patients qui rechutent, sauf pour ceux qui rechutent dans les 18 mois, car nous obtenions en quelque sorte une survie médiane sans progression de 6 mois environ.
Mikhaël : La moitié de ce que vous aviez la première fois, donc ça n’avait pas de sens d’augmenter. Donc vous le donnez à ceux qui avaient un PFS court la première fois.
Rodríguez : C’est vrai, même si vous aviez des cellules souches dans le congélateur, vous ne les utilisiez pas. Cependant, dans cette étude, avec un suivi médian de 12 mois, vous n’avez toujours pas de survie médiane sans progression obtenue avec les cellules CAR-T. Et nous parlons de patients présentant un risque fonctionnel élevé défini par des rechutes dans les 18 mois, soit suite à une greffe de cellules souches, soit à un traitement standard.
Je pense donc que c’est une étude très provocatrice. Ma façon de penser sur l’éligibilité à ces cellules CAR-T a changé car il semble que cela très tôt pendant le cours semble être très bénéfique. Et en gardant cela à l’esprit, il est alors difficile de commencer à réfléchir à d’autres thérapies lorsque l’on montre l’énorme différence entre les cellules CAR-T et les soins standards.
Michel : Et je sais que vous et moi avons déjà discuté de cela, Amrita, autour des personnes à haut risque fonctionnel, et c’est à ces personnes que nous avons donné la priorité à City of Hope pour obtenir un CAR-T plus tôt. Cette étude vous rassure-t-elle sur le fait que c’est la bonne chose à faire ? Prévoyez-vous de continuer à le faire sur cette base ?
Krishnan : En fait, c’est drôle, vous avez dit quelque chose lors d’une réunion il y a quelques jours, et c’est la même chose que je mets dans mon exposé, à savoir que c’est un calcul, n’est-ce pas ? Nous introduisons donc plusieurs variables pour chaque patient, et une partie de ces variables est cette idée de risque fonctionnel élevé. Cela dit, vous devez reconnaître que nos définitions du risque fonctionnel élevé sont encore inadéquates. Ainsi, par exemple, en ce qui concerne la rechute précoce, en fait, 22 % des patients qui rechutent précocement ont un ISS [International Staging System] maladie de stade I ou cytogénétique normale.
Nous ne sommes donc pas très doués pour prédire. Nous avons la biologie des maladies, nous avons des caractéristiques dynamiques, ce que CARTITUDE-4 a fait en termes de cohortes, et aussi CARTITUDE-2, qui a examiné les patients ayant obtenu moins d’une RC. [complete response] après la greffe. Ils ont tous les deux en quelque sorte choisi ce modèle dynamique.
Je pense que si vous utilisez des thérapies à base de cellules T, nous devons commencer à intégrer d’autres éléments, comme la forme physique des cellules T, mais aussi penser à d’autres caractéristiques de la maladie, comme les maladies extramédullaires, par exemple, le microenvironnement tumoral. Je pense donc que je n’ai jamais étudié le calcul multivariable… mais c’est ce dont nous avons besoin maintenant. Nous devons intégrer beaucoup plus de variables. Et puis la plus grande variable que nous devons ajouter est la toxicité.
Michel : Absolument.
Krishnan : Nous pouvons penser que oui, le profil des effets secondaires est acceptable, mais ce qui est acceptable dans une maladie avancée est très différent de ce qui est acceptable dans une rechute précoce.
Mikhaël : Je veux y consacrer une minute. Je pense que c’est très important. Nous sommes des médecins spécialisés dans le myélome. Nous faisons cela depuis 20 ans. Nous sommes ravis de voir la profondeur et la durée de la réponse avec CAR-T que nous n’avons jamais vues auparavant. Mais lorsque je parle à chaque étudiant en médecine, résident, boursier, professeur junior qui travaille avec moi, mon leitmotiv en trois mots est « la sécurité est primordiale ».
Et je ne veux pas exagérer, mais je ne veux clairement pas sous-estimer le fait que certains patients ont vraiment du mal. Il y a souvent des toxicités à court terme que nous gérons mieux, je pense, mais il existe toujours un groupe de patients qui souffrent d’une toxicité à plus long terme, qu’il s’agisse d’une infection, d’une cytopénie ou, peut-être le plus inquiétant, de certaines des toxicités à court terme. les toxicités neurologiques que nous observons, les effets parkinsoniens, etc.
J’espère que nous continuerons à réduire ce nombre. Je pense que nous y sommes parvenus dans une certaine mesure en améliorant notre thérapie de transition et en évitant de réinjecter des lymphocytes T à un patient atteint d’une maladie très active, un peu comme un transplanteur qui ne veut pas administrer de melphalan à quelqu’un dont la maladie fait rage. Nous aimons avoir le contrôle, mais je pense que vous avez raison. Je ne pense pas que nous ayons pleinement pris en compte toutes les variables qui vont nous aider à déterminer ce rapport risque-bénéfice.
Ensuite, bien sûr, la préférence du patient. Je veux dire, je pense que nous devons intégrer cela. Nous devons avoir la discussion. Il ne s’agit pas simplement de dire : « oh, tu es un risque fonctionnel élevé, tu dois avoir un CAR-T ». Droite? Nous devons continuer à revenir à la même notion, et je sais que j’y suis très sensible parce que je suis un fan de communication, mais il est tellement important pour nous, dans un modèle de prise de décision partagée, d’avoir cette communication avec un patient car certaines de ces toxicités sont imprévisibles. Peut-être qu’un jour un modèle d’IA permettra de tout comprendre… mais je suppose que vous êtes tous les deux d’accord avec moi sur l’importance de reconnaître l’énorme avantage potentiel du CAR-T, mais le risque absolu de toxicité.
Rodríguez : Absolument. L’un des problèmes avec ces modèles est de savoir comment intégrer un mélange de variables, dont certaines sont liées au diagnostic et d’autres, et il faut attendre d’obtenir une réponse au traitement. En effet, lorsque l’on parle de toxicité et de rechutes précoces à 18 ou 12 mois, on ne peut pas le faire le premier jour. Il faut donc élaborer un modèle que l’on utilise deux ans plus tard pour une personne qui progresse. C’est donc un véritable défi. Et comment intégrer la valeur de l’une de ces variables ?
Mikhaël : C’est une dynamique. Je veux dire, nous sommes confrontés au même défi en matière de myélome latent, n’est-ce pas ? Je veux dire, vous ne pouvez pas dire avec un seul patient à un moment donné, vous avez ces trois variables, donc vous allez progresser rapidement ou non. Parfois, nous avons besoin de temps pour voir, tout comme nos confrères des tumeurs solides, un taux de PSA [prostate-specific antigen], une seule valeur du PSA peut ne pas vous raconter toute l’histoire. Vous avez besoin d’un graphique.
Rodríguez : C’est cinétique, n’est-ce pas ?
Mikhaël : Oui, un mouvement cinétique. Je pense donc que le jury n’a pas encore tranché, mais je pense pouvoir conclure cette partie de notre discussion en disant que je pense que nous constatons qu’au moins chez une fraction significative de patients à haut risque fonctionnel, ils peuvent réellement bénéficier d’une thérapie par cellules CAR-T par rapport aux triplets que nous leur administrons généralement. Mais nous devons encore en apprendre beaucoup plus.
