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Publié le 31 octobre 2025 18h18. Des chercheurs de l’UCLA ont identifié un mécanisme clé par lequel le mélanome, la forme la plus agressive de cancer de la peau, développe une résistance à l’immunothérapie, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies pour contrer cette résistance et améliorer les chances de guérison.

• Une étude révèle que des altérations du génome tumoral, affectant le nombre de copies d’ADN, permettent aux cellules cancéreuses d’échapper à l’attaque du système immunitaire.
• Les chercheurs ont démontré qu’en rendant les cellules tumorales plus sensibles à la mort cellulaire programmée, il est possible de restaurer l’efficacité de l’immunothérapie.
• L’analyse du génome à l’échelle cellulaire unique a révélé que des marqueurs de résistance peuvent être présents avant même le début du traitement.

La résistance à l’immunothérapie, en particulier aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, représente un obstacle majeur dans la lutte contre le cancer. Si de nombreux patients atteints de mélanome répondent initialement bien à ces traitements, entre 40 et 60 % connaissent une rechute, le cancer s’adaptant et devenant résistant au fil du temps.

Pour comprendre les mécanismes de cette résistance, une équipe de l’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center a analysé des échantillons de tumeurs prélevés chez des patients avant et après une rechute suite à un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ils ont également étudié des tumeurs obtenues lors d’interventions chirurgicales suivies d’un traitement adjuvant, puis des biopsies réalisées lors de récidives. Ces données ont été croisées avec des analyses d’études publiées et des modèles cellulaires et murins développés par l’équipe.

Les résultats, publiés dans la revue Immunity, mettent en évidence le rôle des variations du nombre de copies de l’ADN génomique. Ces variations, qui peuvent supprimer ou amplifier des sections d’ADN, affectent fréquemment les gènes responsables de la capacité des cellules cancéreuses à s’autodétruire en réponse à une attaque immunitaire. L’accumulation de ces modifications permet aux cellules tumorales de survivre, entraînant une rechute des mois, voire des années, après une réponse initiale positive au traitement.

« Les études sur l’évolution de la résistance aux thérapies se concentrent souvent sur des mutations ponctuelles. Notre recherche met en lumière l’importance des mutations à grande échelle, notamment les modifications du nombre de copies de gènes, comme un mécanisme efficace d’adaptation des cancers. »

Dr Roger Lo, professeur de médecine, de dermatologie et de pharmacologie moléculaire et médicale à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA et auteur principal de l’étude

Les chercheurs ont ensuite testé si une sensibilisation pharmacologique des tumeurs à la mort cellulaire programmée, ou apoptose, pouvait restaurer leur sensibilité à l’immunothérapie. Les expériences menées sur des lignées cellulaires et des modèles murins ont montré que l’abaissement du seuil apoptotique des cellules tumorales permettait de rétablir la capacité des cellules T, des acteurs clés du système immunitaire, à induire l’apoptose des cellules cancéreuses. Dans un modèle murin de mélanome, l’ajout d’un médicament pro-apoptotique au traitement des tumeurs résiduelles ayant initialement répondu à l’immunothérapie a permis de prévenir les rechutes.

« Ces résultats suggèrent une stratégie thérapeutique préventive prometteuse », explique le Dr Lo, membre du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. « En intervenant précocement pour cibler les cellules cancéreuses résistantes naissantes dans les tumeurs résiduelles, nous pourrions potentiellement prolonger la durée de l’efficacité de l’immunothérapie chez les patients atteints de mélanome. »

L’étude souligne également l’importance d’analyser l’évolution de la tumeur au niveau unicellulaire. Grâce au séquençage du génome entier d’une seule cellule, l’équipe a découvert que certains des changements génétiques associés à la résistance étaient déjà présents dans de petits sous-ensembles de cellules tumorales avant le début du traitement. De plus, les tumeurs récurrentes présentent une hétérogénéité importante, avec des sous-clones présentant des variations distinctes du nombre de copies d’ADN. Ces variations contribuent à la résistance avant même le début du traitement et favorisent l’évolution de la résistance une fois le traitement initié. Pour certains patients, une approche de surveillance attentive pendant la rémission pourrait donc ne pas être optimale.

Les prochaines étapes de la recherche consisteront à élargir les analyses à un plus grand nombre de patients, à explorer davantage de modèles expérimentaux et à utiliser des techniques génomiques complémentaires. Le développement d’un essai clinique visant à réduire le taux de rechutes est également envisagé.

Les co-premiers auteurs de l’étude sont Mingming Wu, Shiyue (Sabrina) Yang, Zhentao Yang et Jian Fan. D’autres chercheurs de l’UCLA, Shirley H. Lomeli, Prashanthi Dharanipragada, Gatien Moriceau, Robert Damoiseaux et Sixue Liu, ont également contribué à ce travail. Des collaborateurs du Vanderbilt-Ingram Cancer Center et du California Pacific Medical Center ont également participé à la recherche.

L’étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health, de la V Foundation for Cancer Research, de la Melanoma Research Alliance et de la Melanoma Research Foundation.