Génétique humaine

Publié le 22 octobre 2025 08:55:00. Une transplantation hépatique précoce pourrait améliorer significativement le pronostic des patients atteints du syndrome d’hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (HHH), une maladie métabolique rare, en stoppant la progression des atteintes neurologiques et en permettant un retour à une alimentation normale.

• La transplantation hépatique (TH) peut permettre un contrôle métabolique durable du syndrome HHH, sans restriction alimentaire ni recours aux traitements visant à réduire l’ammoniac.
• Une TH précoce, avant l’apparition de lésions neurologiques irréversibles, semble être associée à de meilleurs résultats fonctionnels.
• Bien que rare, le syndrome HHH représente 1 à 3,8 % des troubles du cycle de l’urée (TCU) signalés.

Le syndrome HHH est un trouble métabolique héréditaire rare qui perturbe le cycle de l’urée, un processus essentiel à l’élimination de l’ammoniac, une substance toxique, de l’organisme. Les manifestations cliniques peuvent être aiguës, avec encéphalopathie, troubles de la conscience et convulsions, voire une insuffisance hépatique fulminante, ou chroniques, se traduisant par une aversion pour les aliments riches en protéines, des vomissements, un retard de développement et une déficience intellectuelle. Une caractéristique particulière de ce syndrome est la détérioration progressive de la fonction neurologique, notamment une paraparésie spastique et des lésions du faisceau pyramidal.

La prise en charge actuelle repose généralement sur un régime pauvre en protéines, complété par de l’arginine ou de la citrulline, et parfois par des médicaments permettant de piéger l’ammoniac, comme le benzoate de sodium ou le phénylbutyrate de sodium. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas suffisamment à ces traitements, ce qui entraîne des troubles neurologiques sévères et des épisodes de décompensation métabolique. Les études actuelles ne permettent pas d’établir de corrélation claire entre les résultats neurologiques et des facteurs tels que l’âge d’apparition, le génotype ou les résultats des examens biochimiques et d’imagerie.

La transplantation hépatique est une option thérapeutique prometteuse pour les troubles du cycle de l’urée, car elle permet de restaurer la fonction métabolique du foie. Cependant, dans le cas du syndrome HHH, des déficiences métaboliques liées à des troubles du transport de l’ornithine peuvent persister même après la greffe. Néanmoins, le foie joue un rôle crucial dans la détoxification de l’ammoniac et le métabolisme de l’ornithine. En rétablissant le transport fonctionnel de l’ornithine dans les hépatocytes, la TH pourrait réduire les épisodes d’hyperammoniémie et stabiliser l’équilibre métabolique, même en présence de déficiences extrahépatiques.

Une étude récente, la plus vaste à ce jour sur le syndrome HHH, a suivi des patients ayant bénéficié d’une TH. Les résultats suggèrent que la greffe hépatique peut permettre un contrôle métabolique durable, sans restriction alimentaire ni traitement anti-ammoniac. Les chercheurs ont observé une amélioration significative de l’état neurologique de certains patients, en particulier ceux qui ont été transplantés précocement, avant que des lésions neuronales irréversibles ne se développent. Dans un cas, un enfant a retrouvé une marche autonome en seulement deux semaines après la transplantation, et sa fonction motrice est revenue à la normale en trois mois.

Le mécanisme précis par lequel la TH améliore les symptômes neurologiques reste à élucider. Il est possible que l’accumulation de polyamines, des substances impliquées dans d’autres voies métaboliques, contribue aux dommages neurologiques. Les traitements traditionnels, axés sur la réduction de l’ammoniac, pourraient ne pas tenir compte de l’impact d’autres métabolites. Les chercheurs soulignent l’importance d’une transplantation hépatique précoce pour prévenir la mort neuronale et améliorer les résultats à long terme.

Les complications chirurgicales liées à la TH ne constituent plus un obstacle majeur, grâce aux progrès de la transplantation hépatique et des traitements immunosuppresseurs. Les taux de survie post-transplantation sont comparables à ceux observés chez les patients atteints d’autres maladies hépatiques. Cependant, il est important de noter que les patients plus âgés et pesant plus de 5 kg (environ 11 livres) ont de meilleurs résultats que les nourrissons plus petits. La décision de recourir à une TH doit donc être prise en tenant compte de la gravité de la maladie, du risque chirurgical et de l’expérience du centre de transplantation.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les bénéfices neurologiques de la TH dans le syndrome HHH et pour identifier les patients qui pourraient en tirer le plus grand profit. Des études intégrant des protocoles d’imagerie standardisés, des évaluations neurodéveloppementales et une analyse de la fonction métabolique extrahépatique seront essentielles pour affiner les indications de la TH et optimiser les résultats à long terme. Référence 12, Référence 13, Référence 14, Référence 15, Référence 16, Référence 8, Référence 9, Référence 20, Référence 21, Référence 22, Référence 23, Référence 24, Référence 25, Référence 26, Référence 19, Référence 28, Référence 29, Référence 30.