Plus de 15 millions d’adultes aux États-Unis, soit 4,5 % de la population, ont recours à des médicaments amaigrissants comme l’Ozempic et le Wegovy. Des chercheurs de l’université de Tufts ont mis au point un nouveau composé qui pourrait offrir une efficacité accrue avec moins d’effets secondaires, en ciblant une quatrième hormone impliquée dans la régulation du poids.
L’obésité, qui touche plus de 650 millions de personnes dans le monde, est liée à plus de 180 maladies, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et les troubles musculo-squelettiques. « Ce qui nous motive, c’est l’idée que nous pouvons concevoir un médicament unique pour traiter l’obésité tout en atténuant le risque de développer une longue liste de problèmes de santé qui affligent la société », explique Krishna Kumar, professeur de chimie à Tufts.
Les médicaments actuellement disponibles agissent sur un, deux, voire trois récepteurs hormonaux liés au métabolisme du glucose et à la sensation de faim. L’équipe de Tufts a identifié une quatrième cible, le peptide YY (PYY), qui pourrait améliorer la stratégie de contrôle du poids.
Après un repas, nos intestins et notre cerveau déclenchent une « jauge de carburant » hormonale qui régule la glycémie et signale la satiété. L’hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) stimule la production d’insuline et l’absorption du glucose. Ozempic, une version modifiée du GLP-1, est désormais recommandé par l’American Diabetes Association comme traitement injectable de première intention contre le diabète, surpassant même l’insuline. Le GLP-1 agit également sur le cerveau pour procurer une sensation de satiété et ralentir la vidange gastrique.
Cependant, les médicaments GLP-1 présentent des inconvénients. Ils doivent être administrés par injection hebdomadaire et peuvent provoquer des nausées importantes, conduisant jusqu’à 40 % des patients à abandonner le traitement après un mois. « Le plus gros problème avec les médicaments GLP-1 est qu’ils doivent être injectés une fois par semaine et qu’ils peuvent provoquer une très forte sensation de nausée », précise Kumar.
Le peptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP), une autre hormone libérée après un repas, procure également une sensation de satiété. Les chercheurs ont créé un peptide chimère combinant des éléments structurels du GLP-1 et du GIP, appelé tirzépatide (Mounjaro ou Zepbound). Ce médicament réduit considérablement les nausées et pourrait devenir un traitement de perte de poids plus populaire.
Une troisième hormone, le glucagon, augmente paradoxalement la glycémie tout en stimulant la dépense énergétique, en augmentant la température corporelle et en supprimant l’appétit. En combinant le glucagon au GLP-1 et au GIP, ses effets hyperglycémiants sont neutralisés, permettant aux trois hormones d’agir en synergie pour favoriser la perte de poids.
Les chercheurs ont ensuite créé un peptide chimère intégrant des éléments des trois hormones (GLP-1, GIP et glucagon), appelé rétatrudide. Les essais cliniques en cours indiquent une perte de poids allant jusqu’à 24 %, comparativement à 6 à 15 % avec les médicaments GLP-1 d’origine.
L’équipe de Tufts vise désormais à atteindre l’efficacité de la chirurgie bariatrique, qui permet une perte de poids durable allant jusqu’à 30 %. « L’objectif que les gens tentent d’atteindre est la chirurgie bariatrique », explique Kumar. « Pour les personnes souffrant d’obésité persistante et de maladies potentiellement mortelles, cela devient un traitement nécessaire mais invasif. »
Pour atteindre cet objectif, les chercheurs se concentrent sur l’ajout d’une quatrième hormone, le peptide YY (PYY), qui réduit l’appétit et ralentit la vidange gastrique par des mécanismes différents de ceux du GLP-1 et du GIP. « Nous voulions ajouter une hormone supplémentaire pour compléter un quatuor de contrôle du poids », explique Tristan Dinsmore, étudiant diplômé au laboratoire Kumar et auteur principal de l’étude.
La création d’un peptide chimérique intégrant le PYY s’est avérée complexe en raison de sa structure différente des trois premières hormones. L’équipe a finalement réussi à joindre deux segments peptidiques pour créer un nouveau candidat clinique « tétrafonctionnel ». « L’une des limites des médicaments actuels est que les variations individuelles peuvent conduire à des résultats de perte de poids inférieurs à ceux souhaités chez de nombreux patients », souligne Martin Beinborn, chercheur invité au Département de chimie. « En frappant quatre récepteurs hormonaux différents en même temps, nous espérons améliorer les chances d’obtenir une efficacité globale plus grande et plus cohérente. »
Les chercheurs soulignent également que les patients ont tendance à reprendre du poids après l’arrêt des médicaments GLP-1. Une approche combinant traitement médicamenteux et changements de style de vie pourrait aider à maintenir le poids cible et à préserver la masse osseuse et musculaire. « Des études récentes indiquent que la reprise du poids après l’arrêt du traitement est retardée grâce aux nouveaux mimétiques du GLP-1, plus efficaces », note Beinborn. « En partant de cette observation, on peut spéculer que des multi-chimères similaires à celle que nous avons découverte pourraient nous rapprocher du standard de la chirurgie bariatrique en matière de perte de poids durable. »