Une nouvelle approche thérapeutique, développée à l’hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford, offre un espoir majeur aux patients atteints d’anémie de Fanconi. Cette méthode innovante permet de préparer les patients à une greffe de cellules souches sans recourir à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, traitements traditionnellement associés à de lourds effets secondaires.
L’anémie de Fanconi est une maladie génétique rare qui rend les greffes de cellules souches particulièrement risquées. Les chercheurs estiment que cette nouvelle technique pourrait également bénéficier aux personnes souffrant d’autres maladies héréditaires nécessitant une greffe de moelle osseuse.
« Nous avons pu proposer à ces patients, souvent très fragilisés, un protocole de greffe innovant qui réduit considérablement la toxicité des traitements », explique le Dr Agnieszka Czechowicz, professeur adjoint de pédiatrie et co-auteur principal de l’étude. « Plus précisément, nous avons pu éliminer l’utilisation de la radiothérapie et d’un agent chimiothérapeutique génotoxique appelé busulfan, avec des résultats très encourageants. »
Publiée dans la revue Nature Medicine, l’étude a démontré le succès de la greffe chez trois enfants atteints d’anémie de Fanconi grâce à l’utilisation d’un anticorps combiné à d’autres médicaments. Les trois patients sont suivis depuis deux ans et présentent une évolution favorable.
« Sans greffe, les patients atteints d’anémie de Fanconi ne produisent plus suffisamment de cellules sanguines, ce qui peut entraîner des hémorragies ou des infections mortelles », précise le Dr Rajni Agarwal, professeur de transplantation de cellules souches pédiatriques et co-premier auteur de l’étude. « Cet essai clinique représente une avancée significative, car il ouvre la voie à une nouvelle approche pour aider ces patients particulièrement vulnérables. »
Les anticorps, une alternative à la radiothérapie et à la chimiothérapie
Avant une greffe de cellules souches – une procédure qui consiste à remplacer la moelle osseuse défaillante par celle d’un donneur sain – il est nécessaire d’éliminer les cellules souches hématopoïétiques du patient. Traditionnellement, cette étape est réalisée à l’aide de radiothérapie ou de chimiothérapie. Dans cette étude, les patients ont reçu un anticorps ciblant le CD117, une protéine présente à la surface des cellules souches hématopoïétiques.
Cet anticorps, appelé briquilimab, a permis d’éliminer ces cellules en toute sécurité, sans les effets indésirables associés aux traitements de conditionnement classiques.
Ce succès s’inscrit dans la continuité de plusieurs décennies de recherche menée à Stanford en vue de rendre les greffes de cellules souches plus sûres et plus accessibles.
Le Dr Czechowicz a commencé à étudier les cellules souches hématopoïétiques en 2004, en collaboration avec le Dr Irving Weissman, alors directeur de l’Institut de biologie des cellules souches et de médecine régénérative de Stanford. Leurs premières recherches ont montré que le blocage du CD117 avec des anticorps pouvait éliminer les cellules souches chez la souris sans recourir à la radiothérapie ou à la chimiothérapie. En collaboration avec d’autres scientifiques de Stanford, ils ont ensuite identifié une version de l’anticorps adaptée à une utilisation clinique chez l’homme, ce qui a conduit à cet essai récent.
Résoudre le problème de la compatibilité des donneurs
L’essai clinique a également permis de surmonter un autre obstacle majeur dans le domaine des greffes de cellules souches : la pénurie de donneurs parfaitement compatibles. Dans le passé, jusqu’à 40 % des patients ne pouvaient pas bénéficier d’une greffe faute de trouver un donneur compatible.
Pour rendre la procédure plus flexible, les chercheurs ont modifié la moelle osseuse du donneur avant la transplantation. Ils l’ont enrichie en cellules CD34+ (les cellules souches hématopoïétiques du donneur) tout en éliminant les cellules immunitaires appelées lymphocytes T alpha/bêta, qui peuvent provoquer une complication grave appelée maladie du greffon contre l’hôte. Cette méthode, développée par le Dr Alice Bertaina, permet de réaliser des greffes en toute sécurité à partir de donneurs partiellement compatibles, y compris les parents.
« Nous augmentons considérablement le nombre de donneurs potentiels pour la transplantation de cellules souches, afin que chaque patient ayant besoin d’une greffe puisse en bénéficier », souligne le Dr Agarwal.
Le témoignage de Ryder, un enfant transformé
Le premier patient à bénéficier de ce traitement est Ryder Baker, un jeune garçon de 11 ans originaire de Seguin, au Texas. Il a subi la greffe à l’hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford début 2022.
Aujourd’hui, Ryder se porte bien. « Il était tellement fatigué qu’il manquait d’endurance. C’est complètement différent maintenant », témoigne sa mère, Andrea Reiley. Elle ajoute que l’anémie de Fanconi de son fils « ne le freine plus comme avant ».
Ryder, plein d’énergie, a récemment terminé sa cinquième année, pratique des sports et a même reçu le prix du « jeune joueur prometteur » de son équipe de football.
Les chercheurs espèrent que Ryder sera le premier d’une longue série d’enfants à bénéficier de cette nouvelle approche. « Les greffes de moelle osseuse ou de cellules souches sont principalement utilisées dans le traitement des cancers du sang, où la moelle osseuse est envahie par des cellules malignes et où les patients n’ont pas d’autres options », explique le Dr Czechowicz. « Mais à mesure que nous améliorons ces greffes et les rendons plus sûres, nous pouvons les étendre à davantage de patients, y compris ceux atteints de nombreuses autres maladies. »
Comprendre l’anémie de Fanconi
L’anémie de Fanconi affecte la capacité de l’organisme à réparer les dommages à l’ADN, ce qui perturbe la production de cellules sanguines vitales telles que les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Les enfants atteints de cette maladie souffrent souvent de fatigue, d’un retard de croissance, d’infections fréquentes et d’ecchymoses ou de saignements excessifs.
À l’âge de 12 ans, environ 80 % des personnes atteintes développent une insuffisance médullaire progressive, qui peut être mortelle si elle n’est pas traitée. Le problème est que même si les greffes de cellules souches peuvent prévenir cet échec, la chimiothérapie ou la radiothérapie préparatoire habituelle peuvent entraîner de graves complications, voire un cancer.
« À l’heure actuelle, presque tous ces patients développent un cancer secondaire avant l’âge de 40 ans », souligne le Dr Czechowicz. L’équipe espère que leur nouvelle approche basée sur les anticorps réduira considérablement ce risque.
Les trois participants à l’essai avaient moins de 10 ans et présentaient différentes variantes génétiques de l’anémie de Fanconi. Chacun a reçu une dose intraveineuse de l’anticorps 12 jours avant sa greffe, suivie d’un médicament immunosuppresseur standard, mais sans busulfan ni radiothérapie. Les cellules souches provenaient d’un parent et ont été soigneusement traitées pour éliminer les cellules immunitaires nocives. En deux semaines, les nouvelles cellules souches ont pris racine dans la moelle osseuse des patients. Aucun n’a subi de rejet de greffe et, un mois après la greffe, les cellules du donneur avaient presque entièrement remplacé les leurs.
L’équipe de recherche avait initialement visé une présence de cellules du donneur de seulement 1 %. Deux ans plus tard, les trois enfants ont atteint un chimérisme des cellules du donneur proche de 100 %.
« Nous avons été surpris de voir à quel point cela a fonctionné », confie le Dr Czechowicz. « Nous étions optimistes quant à notre capacité à y parvenir, mais on ne sait jamais quand on essaie un nouveau protocole. »
Même avec ce protocole plus sûr, les transplantations restent exigeantes. Ryder a passé plus d’un mois à l’hôpital et a souffert d’une fatigue temporaire, de nausées et d’une perte de cheveux.
« C’était déchirant de le voir traverser ces épreuves – je préfère les vivre à sa place », témoigne Andrea Reiley. « J’ai ressenti de la peine pour lui, mais maintenant il n’a plus à en souffrir. »
Depuis sa guérison, Ryder a grandi, a pris du poids et n’est plus constamment malade. « Avant, chaque fois qu’il tombait malade, c’était un événement majeur, et je n’ai plus vraiment à m’inquiéter de cela », se réjouit sa mère.
Elle explique également à son fils que son expérience en tant que premier patient aidera les autres. « Je pense qu’il en est très fier », dit-elle.
Après plus de 30 ans d’utilisation de méthodes traditionnelles, le Dr Agarwal se dit ravie d’offrir aux familles cette nouvelle option moins toxique. « Lorsque je conseille les familles, leurs yeux s’illuminent lorsqu’elles réalisent qu’elles peuvent éviter la radiothérapie et la chimiothérapie », dit-elle.
L’équipe de Stanford mène actuellement un essai clinique de phase 2 auprès d’un plus grand nombre d’enfants atteints d’anémie de Fanconi. Elle prévoit également d’étudier si l’approche par anticorps pourrait aider les patients atteints d’autres troubles rares d’insuffisance médullaire, tels que l’anémie de Diamond-Blackfan. Les chercheurs étudient également si l’anticorps pourrait bénéficier aux patients âgés atteints de cancer qui ne peuvent pas tolérer le conditionnement traditionnel.
« Cette population est souvent désavantagée », explique le Dr Agarwal. « Cela pourrait nous fournir un moyen de les traiter avec moins d’intensité, ce qui leur permettrait de bénéficier d’une greffe. »
L’équipe développe également des traitements à base d’anticorps de nouvelle génération pour affiner et améliorer davantage les résultats dans l’anémie de Fanconi et les maladies similaires.
Outre les Drs Czechowicz, Agarwal et Bertaina, le co-auteur principal Matthew Porteus, ainsi que des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco, de l’École de médecine Kaiser Permanente Bernard J. Tyson, de l’Hôpital de recherche pour enfants St. Jude, du Centre de lutte contre le cancer Memorial Sloan Kettering et de Jasper Therapeutics Inc. ont contribué à l’étude.
La recherche a été financée par des donateurs anonymes, par le California Institute of Regenerative Medicine et par la Fanconi Cancer Foundation. Jasper Therapeutics a fourni l’anticorps briquilimab et le programme d’essais cliniques de Stanford a soutenu la mise en œuvre de l’étude.