Publié le 12 janvier 2024. Une étude internationale menée par des chercheurs israéliens et français a permis d’identifier 331 gènes essentiels au développement du cerveau et de découvrir un lien génétique avec un trouble neurodéveloppemental jusqu’alors inconnu, ouvrant de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement de ces affections.
- L’étude a identifié 331 gènes cruciaux pour la production de neurones, dont beaucoup n’avaient jamais été associés au développement cérébral précoce.
- Les chercheurs ont découvert qu’une mutation du gène PEDS1 est responsable d’un trouble neurodéveloppemental caractérisé par un retard de développement et une réduction de la taille du cerveau.
- Une base de données en ligne a été mise à disposition pour permettre à la communauté scientifique d’explorer les résultats de l’étude.
En utilisant des outils d’édition génétique de pointe, une équipe de scientifiques de l’Université hébraïque de Jérusalem, en collaboration avec l’INSERM français, a cartographié les gènes essentiels à la transformation des cellules souches embryonnaires en cellules cérébrales. Cette recherche, publiée le 5 janvier dans Neurosciences naturelles, représente une avancée significative dans la compréhension des mécanismes fondamentaux du développement du cerveau.
L’équipe, dirigée par le professeur Sagiv Shifman, a employé une technique d’écran CRISPR à l’échelle du génome pour désactiver individuellement près de 20 000 gènes et observer l’impact sur la différenciation neuronale. Cette approche systématique a permis d’identifier les gènes indispensables au bon déroulement du processus de formation des cellules nerveuses. Les expériences ont été menées à la fois sur des cellules souches et pendant leur transformation en cellules neurales.
Parmi les découvertes les plus notables figure l’identification du gène PEDS1. Les chercheurs ont constaté que ce gène est nécessaire à la production de plasmalogènes, un type spécifique de phospholipide membranaire abondant dans la myéline, la gaine protectrice qui isole les fibres nerveuses. La perte de fonction du gène PEDS1 entraîne une réduction de la taille du cerveau et perturbe la formation des cellules nerveuses.
Cette hypothèse a été confirmée par des analyses génétiques réalisées auprès de deux familles non apparentées. Dans les deux cas, des enfants présentant de graves troubles du développement portaient une mutation rare du gène PEDS1, associée à un retard de développement et à une taille cérébrale réduite.
Pour valider le rôle causal de PEDS1, les chercheurs ont désactivé le gène dans des modèles expérimentaux. Les résultats ont confirmé que PEDS1 est essentiel au développement normal du cerveau. Son absence perturbe la formation et la migration des cellules nerveuses, expliquant ainsi les symptômes observés chez les enfants porteurs de la mutation.
« En suivant la différenciation des cellules souches embryonnaires en cellules neurales et en perturbant systématiquement presque tous les gènes du génome, nous avons créé une carte des gènes essentiels au développement du cerveau. Cette carte peut nous aider à mieux comprendre comment le cerveau se développe et à identifier les gènes liés aux troubles du développement neurologique qui restent à découvrir. »
Professeur Sagiv Shifman, Faculté de mathématiques et de sciences naturelles de l’Université hébraïque
L’étude révèle également des tendances générales concernant l’héritabilité des troubles neurodéveloppementaux. Les gènes qui régulent l’activité d’autres gènes, notamment ceux impliqués dans la transcription et la régulation de la chromatine, sont souvent associés à des maladies à dominance génétique, où une seule copie mutée du gène suffit à provoquer la maladie. À l’inverse, les affections liées aux gènes métaboliques, comme PEDS1, sont plus fréquemment récessives, nécessitant la modification des deux copies du gène.
Les chercheurs ont également créé une « carte d’essentiel » qui permet de distinguer les mécanismes génétiques impliqués dans l’autisme de ceux liés au retard de développement. Les gènes essentiels à de nombreux stades du développement sont plus fortement associés au retard de développement, tandis que ceux particulièrement importants lors de la formation des cellules nerveuses sont plus étroitement liés à l’autisme. Ces résultats suggèrent que des perturbations génétiques précoces dans le développement du cerveau pourraient contribuer à l’autisme.
Afin de faciliter les recherches futures, l’équipe a mis en ligne une base de données ouverte contenant les résultats de l’étude, accessible à l’adresse suivante : https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/.
« Nous voulions que nos résultats soient accessibles à l’ensemble de la communauté scientifique, afin de soutenir les travaux en cours sur les gènes que nous avons identifiés et d’aider les chercheurs à en découvrir d’autres impliqués dans les troubles du développement neurologique. »
Professeur Sagiv Shifman, Faculté de mathématiques et de sciences naturelles de l’Université hébraïque
Cette étude fournit une base génétique détaillée du développement précoce du système nerveux et met en lumière les mécanismes moléculaires d’un trouble cérébral nouvellement identifié. Ces découvertes pourraient améliorer le diagnostic génétique des affections neurodéveloppementales et guider les recherches futures en vue de la prévention et du traitement.
La recherche a été soutenue par la Fondation israélienne pour la science (ISF), le programme ISF-Broad Institute et le programme de recherche biomédicale MAVRI.