Publié le 2024-02-29 10:15:00. Des chercheurs ont découvert que la combinaison de deux mutations génétiques, souvent considérées comme nuisibles, peut parfois restaurer le fonctionnement normal d’une protéine, remettant en question les modèles classiques de prédiction du risque génétique. Cette avancée ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension et le traitement de maladies métaboliques rares.
- La combinaison de deux variants génétiques délétères peut, dans plus de 60 % des cas étudiés, rétablir l’activité d’une enzyme essentielle.
- Ce phénomène, appelé complémentation intragénique, était théorisé depuis 1964 mais n’avait jamais été démontré à grande échelle.
- Une intelligence artificielle (IA) a été développée pour prédire avec précision ces interactions, avec une précision proche de 100 % pour les enzymes étudiées.
L’idée que l’accumulation de variants génétiques nocifs aggrave automatiquement une maladie est remise en question par une étude menée par des chercheurs du Pacific Northwest Research Institute (PNRI). Leurs travaux, publiés dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences – PNAS, démontrent que dans certaines situations, deux mutations génétiques considérées comme délétères peuvent paradoxalement conduire à un fonctionnement normal de la protéine concernée.
L’étude s’est concentrée sur l’argininosuccinate lyase (ASL), une enzyme humaine cruciale pour l’élimination de l’ammoniac toxique du corps via le cycle de l’urée. Des variants génétiques réduisant l’activité de cette enzyme sont impliqués dans des troubles du cycle de l’urée, des maladies métaboliques rares et potentiellement mortelles. Les chercheurs ont analysé expérimentalement les effets de milliers de variants individuels et de leurs combinaisons sur le gène ASL.
Les résultats ont révélé que dans plus de 60 % des paires de variants initialement jugées nocives, l’association des deux permettait de restaurer l’activité de l’enzyme à des niveaux considérés comme normaux. Ce phénomène est connu sous le nom de complémentation intragénique, où le défaut induit par une mutation est compensé par une autre mutation située dans une région différente de la même protéine. Ce concept avait été théorisé dès 1964 par Francis Crick et Leslie Orgel, mais sa fréquence et sa prévisibilité n’avaient jamais été systématiquement étudiées.
Les auteurs de l’étude soulignent que ces découvertes mettent en évidence les limites des modèles classiques utilisés pour prédire le risque génétique pour certains gènes. Pour pallier ces limitations, l’équipe a développé un modèle basé sur l’intelligence artificielle (IA) capable de prédire avec précision si deux variants restaureront la fonction de la protéine. Ce modèle a atteint une précision de près de 100 % dans le cas de l’enzyme ASL et d’une deuxième enzyme humaine, la fumarase, suggérant que ces interactions pourraient être courantes dans d’autres gènes du génome humain.
Selon les chercheurs, environ 4 % des gènes humains présentent des caractéristiques structurelles susceptibles de favoriser ce type d’interaction entre variants. Pour ces gènes, les prédictions génétiques standards pourraient surestimer le risque de maladie, en particulier chez les personnes porteuses de deux variants différents du même gène. Cette recherche, menée par l’équipe Dudley Lab du PNRI en collaboration avec des spécialistes du Children’s National Hospital, du St. Jude Children’s Research Hospital, de l’Université George Mason et de l’Université de Washington, ouvre la voie à une meilleure compréhension des maladies génétiques et à des diagnostics plus précis.
Plus d’informations sur l’étude du PNRI.
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