Les chercheurs ont analysé des marqueurs génétiques pour prédire le déclin cognitif, surpassant les modèles précédents principalement limités aux personnes d’ascendance européenne.
Le défi de la diversité génétique dans la maladie d’Alzheimer
Si l’allèle APOE ε4 reste le facteur de risque génétique le plus connu, les études d’association pangénomique (GWAS) se sont traditionnellement concentrées sur les individus d’ascendance européenne. Cette focalisation historique a longtemps limité l’efficacité des scores de risque polygénique ou PRS pour les groupes de populations diversifiés.
Pour corriger ce déséquilibre, des chercheurs ont développé un modèle multi-ascendance intégrant des données issues de populations afro-américaines, hispaniques et est-asiatiques. Lindsay A. Farrer, chef de la génétique biomédicale à la Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine, souligne la nécessité d’élargir la représentation des populations pour rendre ces modèles universellement applicables.
Validation et performances du nouveau score polygénique
L’équipe de recherche a exploité des informations synthétisées à partir de marqueurs génétiques issus d’un groupe multi-ascendance comprenant plus de 63 000 cas de la maladie d’Alzheimer et 484 000 témoins appariés selon l’âge. Le score ainsi calculé a ensuite été testé sur un échantillon indépendant de 10 612 cas et 16 625 témoins âgés, avant d’être validé sur un autre groupe mixte de 1 500 cas et 75 500 témoins.
Par rapport aux PRS construits uniquement à partir de données européennes, le nouveau score s’est révélé plus prédictif d’un diagnostic clinique dans toutes les populations examinées. Les améliorations les plus nettes concernent les participants afro-américains, hispaniques — incluant des populations des Caraïbes et du continent américain — et est-asiatiques.
Associations avec le déclin cognitif et les biomarqueurs cérébraux
Les investigateurs ont également évalué les liens entre ce PRS et divers marqueurs cliniques, neuropathologiques et d’imagerie cérébrale mesurés dans le cadre de plusieurs projets de recherche, dont la Framingham Heart Study et la Korean Brain Aging Study. Le score présente des associations significatives avec une altération de la mémoire, de la fonction exécutive et du langage.
De plus, les analyses ont mis en évidence une réduction du volume de l’hippocampe, région cérébrale particulièrement touchée dès les premiers stades de la maladie, ainsi que des niveaux anormaux de protéines amyloïdes-β et de Tau phosphorylée dans le liquide céphalorachidien.
Dr. Xiaoling Zhang, co-corresponding author and associate professor of medicine at the school, a indiqué que les associations observées avec des modifications biologiques et cognitives précoces ainsi que d’éventuelles différences spécifiques au sexe confirment l’utilité de ce PRS tenant compte de l’ascendance pour la prédiction des risques à long terme, la sélection de sujets pour les essais cliniques, et les stratégies d’intervention et de prévention personnalisées.