Une nouvelle étude publiée dans la revue Immunity par Cell Press révèle que l’alcool perturbe le cerveau en activant ses cellules immunitaires résidentes, la microglie, qui détruisent la matrice extracellulaire au lieu de simplement réagir aux dommages. Les chercheurs de la Cleveland Clinic démontrent ce mécanisme et ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
On a longtemps cru que l’alcool agissait directement sur les récepteurs neuronaux, endommageant le cerveau par une toxicité centrée sur les neurones, car l’éthanol se lie facilement aux récepteurs des neurotransmetteurs en supprimant les signaux excitateurs et en amplifiant les voies inhibitrices. Une recherche menée par la Cleveland Clinic vient bouleverser ce dogme de longue date. Publiée dans la revue Immunity, l’étude montre que les véritables moteurs de la dysfonction cérébrale liée à l’alcool sont des cellules immunitaires appelées microglie.
La microglie et la destruction de la matrice extracellulaire
Dans un cerveau sain, la microglie joue le rôle de gardienne vigilante. Ses processus en forme de branches surveillent en permanence le tissu, nettoient les débris et les déchets métaboliques, et élaguent les connexions neuronales dans le cadre d’un développement cérébral sain. Cependant, face à une exposition massive à l’alcool, ces cellules changent radicalement de comportement.
En l’espace d’une heure après une forte consommation, et avant même l’apparition de la sédation, les branches microgliales se rétractent, réduisant le territoire patrouillé par chacune d’elles, et les cellules s’attaquent directement à la matrice extracellulaire (ECM). Cette charpente protéique maintient physiquement les cellules cérébrales ensemble et leur permet de fonctionner correctement. Lorsque l’ECM est perturbée, les neurones ne peuvent plus communiquer aussi efficacement, ce qui déclenche la sédation, la somnolence, la perte de coordination motrice et l’altération de la conscience caractéristiques de l’ivresse.
L’équipe dirigée par Dimitrios Davalos, PhD, a pu observer ce phénomène en temps réel grâce à des techniques d’imagerie avancées en suivant les mêmes cellules microgliales au fil du temps. Les observations ont mis en évidence qu’une seule session de beuverie suffit pour provoquer des dégâts sur la matrice extracellulaire et entraîner une perte de connexions neuronales, tandis que des abus répétés mènent à une perte de neurones dans le cortex frontal.
Des dégâts confirmés dans le cerveau humain
Pour vérifier si ce processus destructeur s’observe également chez l’humain, les chercheurs ont bénéficié de l’expertise de longue date du Northern Ohio Alcohol Center ainsi que du Pathology and Laboratory Medicine Institute de la Cleveland Clinic. L’analyse d’échantillons du cortex frontal provenant de personnes diagnostiquées avec des troubles liés à l’usage de l’alcool a révélé la même perturbation de la matrice extracellulaire, fournissant ainsi la première preuve directe que cet échafaudage est également démantelé dans le cerveau humain.
Ces examens post-mortem apportent une confirmation directe. Ils démontrent que le démantèlement de l’échafaudage neuronal par la microglie se produit bien dans le cerveau humain lors d’un abus chronique d’alcool. Les cycles répétés de consommation excessive mènent à une perte irréversible de neurones dans le cortex frontal, la région cérébrale responsable du contrôle des impulsions, du jugement et des fonctions exécutives.
Comme l’a expliqué Dimitrios Davalos d’après Neuroscience News : « En suivant la microglie en temps réel, nous avons pu voir qu’elle ne se contente pas de réagir aux dommages. C’est elle qui pilote les changements délétères provoqués par l’alcool dans le cerveau. Et si c’est elle qui provoque les dégâts, elle peut être ciblée par un traitement. »
Le rôle de la protéine MyD88 et les perspectives thérapeutiques
En identifiant la microglie comme l’exécutrice de la toxicité de l’alcool, les chercheurs disposent d’une nouvelle cible thérapeutique. L’équipe a isolé une protéine clé, appelée MyD88, qui active la microglie lorsque ses capteurs détectent des lésions tissulaires ou d’autres signaux de danger tels que ceux déclenchés par l’alcool.
Lorsque les scientifiques ont supprimé génétiquement le gène MyD88 de la microglie avant l’exposition à l’alcool, la réponse de la microglie à l’alcool a été totalement bloquée. Le cerveau a ainsi été protégé contre les dommages subis par l’ECM et les neurones, tout en réduisant significativement la sédation et les troubles associés, et ce, malgré des taux d’alcoolémie également élevés.
Cette découverte suggère que de futurs traitements pourraient se concentrer sur la protection de la matrice extracellulaire ou l’immunothérapie ciblant le système immunitaire du cerveau. L’objectif est d’explorer de nouvelles manières d’empêcher les dommages cérébraux liés à l’alcool, mais potentiellement aussi d’examiner comment d’autres drogues activent cette voie et de limiter les dégâts issus d’autres maladies neurologiques.