La blonde actrice s’est particulièrement fait connaître pour son rôle de Carla, la petite amie de l’acteur principal Marcello Mastroianni dans «Otto e mezzo» (1963) de Federico Fellini, pour lequel elle a reçu le «Nastro d’Argento», le prix des journalistes du cinéma italien, ainsi que pour son interprétation dans «Giulietta degli spiriti» (1965) de Fellini.
En 1968, elle se marie en secondes noces avec un chirurgien romain et se retire ensuite du monde du cinéma jusqu’en 1979. Par la suite, on la voit notamment à la télévision en 1985 comme présentatrice de l’émission «Piccoli fans».
Dans les années 1980, Sandra Milo a fait la une des tabloïds en tant que maîtresse de longue date de l’ex-premier ministre Bettino Craxi. Au cours du nouveau millénaire, on l’a surtout vue sur scène. Elle est également apparue à plusieurs reprises dans des émissions de découverte de talents.