LYON, France — Le médicament zodasiran (anciennement ARO-ANG3), qui cible la production d’une protéine hépatique, abaisse considérablement les taux de triglycérides et une gamme de lipoprotéines chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte qui sont stables sous un traitement optimal aux statines, selon ARCHES-2 enquêteurs de l’étude.
Le petit ARN interférent (si) ciblé sur les hépatocytes a été conçu pour faire taire l’expression du ANGPTL3 gène.
“Les réductions des lipides et des lipoprotéines sériques ainsi que le profil d’innocuité favorable observé dans ARCHES-2 soutiennent le potentiel du zodasiran pour traiter la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse résiduelle chez les patients présentant des triglycérides élevés”, a déclaré Robert S. Rosenson, MD, directeur du métabolisme et des lipides chez le système de santé Mount Sinai à New York.
“Ces données soutiennent le développement ultérieur du zodasiran dans les programmes de phase 3, y compris un essai sur les résultats cardiovasculaires”, a-t-il déclaré lors de l’édition 2024 de la Société européenne de l’athérosclérose (EAS) tout en rendant compte des résultats, qui ont été publié simultanément dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
La protéine ANGPTL3 régule le métabolisme en inhibant les lipoprotéines et les lipases endothéliales. Il a été démontré que les variantes avec perte de fonction augmentent l’activité de la lipase, entraînant une réduction des taux de lipides et du risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, sans effets indésirables apparents.
Les données sont « très intéressantes et convaincantes », a déclaré le coprésident de la session, Bart Staels, PhD, directeur de l’unité Inserm UMR 1011, qui possède des laboratoires à l’Institut Pasteur de Lille et à l’Université de Lille en France.
La combinaison de réductions des triglycérides, du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol résiduel et de l’apolipoprotéine B, entre autres, devrait “sur la base de nos connaissances actuelles, diminuer le risque cardiovasculaire des patients atteints de dyslipidémie mixte de manière assez significative”, a-t-il déclaré. .
«De plus, la diminution est restée effective même 24 semaines après le dernier traitement», a déclaré Staels, qui n’a pas participé à l’étude.
Moins de graisse dans le foie
Les réductions de la teneur en graisse du foie observées avec le zodasiran sont « également très intéressantes » et « soulèvent la possibilité d’un effet positif sur la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique », a-t-il déclaré.
Bien que l’essai n’ait pas été « conçu pour tester l’efficacité dans la réduction du risque de maladie coronarienne », les preuves indiquent « moins d’événements de maladie coronarienne », écrit dans un article le Dr Pradeep Natarajan, de la division de cardiologie du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School à Boston. éditorial d’accompagnement.
Cependant, les progrès observés avec le zodasiran et d’autres thérapies basées sur les siARN « mettent en évidence l’importance d’étudier diverses populations, car les allèles exceptionnels sont répandus de manière variable selon les groupes raciaux et ethniques », a-t-il souligné.
“De plus en plus, des biobanques massives et intentionnellement diversifiées, telles que les National Institutes of Health Programme de recherche Nous touspermettent la recherche critique d’allèles aussi exceptionnels à une échelle sans précédent”, a expliqué Natarajan. “La recherche inclusive en génétique humaine profite à tous.”
La phase 2 antérieure PASSERELLE étude montré que le zodasiran réduisait de manière significative les taux de cholestérol LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote de 44 à 48,1 %, en fonction de la dose administrée.
L’essai de phase 2b ARCHES-2 a porté sur des patients atteints d’hyperlipidémie mixte qui présentaient des taux de triglycérides à jeun de 150 à 499 mg/dL et soit un taux de cholestérol LDL ≥ 70 mg/dL, soit un taux de cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL) ≥ 100 mg/dL. Ils recevaient également un traitement optimal et stable par statine.
Après une période de rodage pouvant aller jusqu’à 6 semaines, les participants ont été répartis aléatoirement entre le zodasiran 50 mg, 100 mg ou 200 mg ou un placebo, avec des injections administrées au départ et à la semaine 12. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de changement des taux de triglycérides entre le départ et la semaine 24.
Tous les participants à l’étude ont ensuite eu la possibilité de s’inscrire à une prolongation ouverte après 36 semaines de suivi.
Extension ouverte
Sur les 204 patients assignés au hasard à l’étude d’extension, 47 % étaient des femmes, 96 % étaient de race blanche, l’âge moyen était de 61 ans et l’indice de masse corporelle moyen était de 33. Il y avait un « déséquilibre » dans la proportion de patients atteints de type 2, qui variait entre 37 % et 49 % dans les groupes de traitement, a rapporté Rosenson.
Comme prévu, les trois doses de zodasiran ont été associées à des réductions « substantielles et durables » des taux d’ANGPTL3 par rapport à l’inclusion, avec une différence moyenne des moindres carrés par rapport au placebo à 24 semaines de 54 % avec la dose de 50 mg, de 70 % avec la dose de 50 mg. 100 mg et 74 % avec la dose de 200 mg, qui ont été largement retenus à 36 semaines.
Ces réductions ont été reflétées par des réductions dose-dépendantes des triglycérides par rapport aux valeurs initiales, avec une différence moyenne des moindres carrés par rapport au placebo à 24 semaines de 51 % avec la dose de 50 mg, de 57 % avec la dose de 100 mg et de 63 % avec la dose de 50 mg. la dose de 200 mg (P.
Des réductions similaires ont été observées dans les taux de cholestérol résiduel, de cholestérol non HDL, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B, bien que les diminutions aient été moins constantes et moins susceptibles de se maintenir jusqu’à 36 semaines.
Parmi les 61 patients présentant une stéatose hépatique supérieure à 8 % au départ, le zodasiran a été associé à une diminution médiane de la graisse hépatique par rapport au placebo à la semaine 24 de 10 % avec la dose de 50 mg, de 16 % avec la dose de 100 mg et de 27 % avec la dose de 200 mg.
Chez les patients ayant reçu du zodasiran, les diminutions des taux de cholestérol HDL variaient de 12,0 % à 24,5 % à la semaine 24, et “en accord avec le mécanisme de blocage de la lipase endothéliale, [they] ont rapporté une réduction non dépendante de la dose de la lipoprotéine (a) de 7,0 % à 20,0 %”, a déclaré Rosenson.
Les “résultats de sécurité sont comme prévu pour cette population”, et il n’y a eu “aucun changement dans les concentrations de plaquettes” et des changements “minimes” dans les taux d’A1c, a-t-il rapporté.
Hormis un décès dans le groupe placebo, les 0 à 10 % de patients ayant subi un événement indésirable grave se sont rétablis ou le problème a été résolu. Dans l’ensemble, le zodasiran a un « profil d’innocuité favorable » et « tous les événements indésirables liés au traitement ont été gérables », a déclaré Rosenson.
