Dans une nouvelle étude sur des souris, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine rapportent que l’utilisation de l’IRM pour mesurer le volume sanguin dans le cerveau peut servir de moyen non invasif de suivre potentiellement les progrès des thérapies d’édition de gènes pour la maladie de Huntington à un stade précoce, une maladie neurodégénérative qui attaque les cellules du cerveau. Les chercheurs disent qu’en identifiant et en traitant la mutation connue pour causer la maladie de Huntington avec ce type de thérapie génique, avant qu’un patient ne commence à présenter des symptômes, cela peut ralentir la progression de la maladie.
Les résultats de l’étude ont été publiés le 27 mai dans la revue Cerveau.
“Ce qui est passionnant dans cette étude, c’est l’opportunité d’identifier un biomarqueur fiable qui peut suivre le succès potentiel des thérapies génétiques avant que les patients ne commencent à manifester des symptômes”, déclare Wenzhen Duan, MD, Ph.D., directeur du laboratoire de neurobiologie translationnelle et professeur de psychiatrie et sciences du comportement à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. “Un tel biomarqueur pourrait faciliter le développement de nouveaux traitements et nous aider à déterminer le meilleur moment pour les commencer.”
La maladie de Huntington est une maladie génétique rare causée par un seul gène défectueux, surnommé “huntingtine”, sur le chromosome humain 4. Le gène est transmis des parents aux enfants – si un parent est porteur de la mutation, chaque enfant a 50% de chance de en hériter. La maladie de Huntington est incurable et peut entraîner des troubles émotionnels, une perte de capacités intellectuelles et des mouvements incontrôlés. Grâce aux tests génétiques, les gens peuvent savoir s’ils ont la maladie bien avant l’apparition des symptômes, ce qui se produit généralement dans la quarantaine ou la cinquantaine.
Pour l’étude, Duan et son équipe ont collaboré avec des collègues du Kennedy Krieger Institute de Baltimore, Maryland, qui ont développé une nouvelle méthode pour mesurer plus précisément le volume sanguin dans le cerveau en utilisant des IRM fonctionnelles avancées. Avec les scans, ils peuvent cartographier la trajectoire du flux sanguin dans les petits vaisseaux sanguins appelés artérioles dans le cerveau de souris conçues pour porter la mutation du gène de la huntingtine humaine qui reflète les premiers stades de la maladie de Huntington chez l’homme.
Duan note qu’il existe de nombreux changements métaboliques connus dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Huntington, et que ces changements déclenchent une réponse du volume sanguin cérébral aux premiers stades de la maladie. Le volume sanguin est un marqueur clé de l’apport d’oxygène aux cellules du cerveau, qui à son tour fournit l’énergie nécessaire au fonctionnement des neurones. Mais avec la maladie de Huntington, le volume sanguin artériolaire du cerveau est considérablement diminué, ce qui détériore les neurones en raison du manque d’oxygène à mesure que la maladie progresse.
Dans une série d’expériences, les chercheurs ont supprimé la mutation du gène de la huntingtine chez la souris, en utilisant une technologie d’édition de gènes connue sous le nom de CRISPR, un outil d’édition de génomes qui permet d’altérer une séquence d’ADN pour modifier la fonction des gènes. Ensuite, ils ont utilisé la technique de balayage IRM et d’autres tests pour suivre la fonction cérébrale au fil du temps à la fois de souris avec la mutation huntingtine, dans laquelle ils ont supprimé la séquence génétique défectueuse, et d’un groupe témoin de souris dans lesquelles le gène défectueux n’avait pas été modifié.
Les expériences ont évalué des anomalies dans la trajectoire des volumes sanguins artériolaires dans le cerveau de souris avec la mutation de la maladie de Huntington à 3, 6 et 9 mois (stade pré-symptôme, début des symptômes et stade post-symptôme, respectivement). Les chercheurs ont examiné si la suppression du gène mutant de la huntingtine dans les neurones pouvait normaliser les volumes sanguins artériolaires altérés au stade pré-symptôme, et si une expression réduite du gène huntingtine au stade pré-symptôme pouvait retarder ou même empêcher le développement des symptômes.
“Dans l’ensemble, nos données suggèrent que la mesure du volume sanguin artériolaire cérébral peut être un biomarqueur non invasif prometteur pour tester de nouvelles thérapies chez les patients atteints de la maladie de Huntington qui n’ont pas encore montré de symptômes de la maladie”, a déclaré Duan. “L’introduction d’un traitement à ce stade précoce peut avoir des avantages à long terme.”
Lorsque les chercheurs ont cartographié la trajectoire du volume sanguin cérébral et effectué un assortiment de tests cérébraux et moteurs chez les souris à l’âge de 3 mois, et comparé le test à ceux du groupe témoin, ils n’ont observé aucune différence significative, sauf dans les volumes de sang cérébral. Cependant, les symptômes de Huntington chez les souris porteuses du gène de la huntingtine ont commencé à l’âge de 6 mois et se sont progressivement aggravés à 9 mois, suggérant qu’une altération du volume sanguin cérébral survient avant les symptômes moteurs et l’atrophie des cellules cérébrales – traits typiques de la maladie.
Les changements de volume sanguin cérébral se sont également avérés similaires à ceux observés chez les patients atteints de la maladie de Huntington avant qu’ils ne commencent à manifester des symptômes, qui diminuent avec le début des symptômes et tandis que la maladie progresse au fil du temps.
Les chercheurs ont également analysé la structure des vaisseaux sanguins des artérioles dans le cerveau de souris porteuses du gène huntingtine mutant à 3 et 9 mois et n’ont trouvé aucune différence dans le nombre de segments de vaisseaux au stade pré-symptomatique. Cependant, ils ont observé que les vaisseaux sanguins plus petits avaient une densité accrue et un diamètre réduit, ce qui peut être une réponse vasculaire pour compenser l’altération de la fonction cérébrale neuronale. Cela pourrait suggérer, concluent les chercheurs, que la structure vasculaire altérée entraîne une diminution des volumes sanguins des artérioles et peut-être une capacité compromise à compenser la perte au stade des symptômes.
Considérant que les symptômes de la maladie de Huntington dépendent non seulement de la perte de cellules cérébrales, mais aussi de la détérioration des neurones, les chercheurs ont cherché à déterminer si la suppression du gène de la huntingtine au stade pré-symptomatique chez la souris pouvait retarder ou même empêcher la progression de la maladie. Pour ce faire, les chercheurs ont introduit le gène de la huntingtine altéré dans les neurones de souris à l’âge de 2 mois et ont évalué les résultats à l’âge de 3 mois (en l’absence d’atrophie ou de déficit moteur).
Remarquablement, disent les chercheurs, le volume sanguin artériolaire cérébral chez les souris avec le gène huntingtin altéré était Cela suggère que le volume sanguin cérébral altéré pendant la phase pré-symptomatique chez la souris est très probablement dû à des changements neuronaux dans l’activité ou le métabolisme.
“Nos résultats démontrent que des changements importants dans les volumes sanguins cérébraux artériolaires se produisent avant que les neurones ne commencent à dégénérer et que les symptômes ne commencent, ce qui renforce l’idée qu’une fonction cérébrovasculaire altérée est un symptôme précoce de la maladie de Huntington”, explique Duan. Elle explique que ces changements indiquent également qu’il existe une fenêtre thérapeutique pré-symptôme dans laquelle tester les interventions. Bien qu’aucun modèle animal ne reproduise tous les symptômes de la maladie de Huntington humaine, cette recherche offre un système alternatif pour étudier les changements fonctionnels au stade pré-symptomatique, dit-elle.
Une validation plus poussée de ces résultats dans des essais cliniques sur l’homme faciliterait le développement d’interventions thérapeutiques efficaces pour les patients atteints de la maladie de Huntington avant qu’ils ne commencent à développer des symptômes. “L’objectif est de retarder ou même d’empêcher complètement la manifestation de la maladie de Huntington”, explique Duan.
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