Page Med aujourd’hui a réuni trois leaders experts pour une table ronde virtuelle sur le cancer du poumon : Modérateur Roy Herbst, MD, Ph.D.a été rejoint par Anne Chiang, MD, Ph.D.et Alors Yeon Kim, MDtous du Yale Cancer Center à New Haven, Connecticut.
Cette finale de quatre épisodes exclusifs se penche sur le développement passionnant en cours de conjugués anticorps-médicament (ADC) dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Vous pouvez voir d’autres vidéos de cette série ici.
Voici une transcription de leurs remarques :
Herbe : Bon, dernier sujet, les ADC. Qui aurait cru que nous administrions désormais la chimiothérapie sous forme d’ogive militaire avec un anticorps et un agent de liaison. Il y en a tellement qu’il ne se passe presque pas un jour sans que j’en entende parler d’un nouveau. Beaucoup d’entre eux — mais je suppose que celui en tête de liste, nous en parlerons de quelques-uns — mais Trop-2j’entends parler de Trop-2 [trophoblast cell surface antigen 2]. Qu’est-ce que Trop-2, Dr Kim ?
Kim : Oui. Donc Trop-2, c’est une protéine qui est exprimée dans le cancer du poumon et elle est également exprimée à la fois dans les adénocarcinomes et les cancers épidermoïdes. Il est considéré comme une cible potentielle dans les médicaments appelés ADC. Ainsi, l’ADC ciblerait Trop-2 et libérerait ses cytotoxiques à proximité de cette tumeur.
Herbe : D’accord. Et Anne, avez-vous travaillé avec l’un des Trop-2 dans le cadre d’essais cliniques ? Nous les avons inclus dans notre groupe pulmonaire via le groupe du cancer gynécologique, mais il y a deux ou trois de ces Trop-2 maintenant et il y a un Essai TROPION c’est sur le point de faire un rapport. Qu’en pensez-vous ?
Chiang : Alors au congrès mondial du poumon [World Conference on Lung Cancer; WCLC] cela vient de se produire, il y avait un anticorps Trop-2 vraiment excitant, le sacituzumab govitecan, signalé pour les petites cellules [SCLC] les patients. Et Trop-2 est présent sur environ 80 % des tumeurs à petites cellules. Cet essai, auquel nous avons participé plusieurs patients, a finalement rapporté un taux de réponse global de près de 40 % chez ces patients prétraités. J’ai donc eu des patients qui ont pris ce traitement pendant des mois, 6 à 8 mois, et qui se portaient très bien. Et cela, pour cette population de patients, est assez étonnant.
Le sacituzumab govitecan a donné de bons résultats dans le domaine du cancer du sein. C’est certainement une option et je pense que nous apprenons à l’utiliser ainsi que d’autres types de tumeurs, y compris les tumeurs non à petites cellules. Je pense qu’il y avait un intéressant essai de phase II EVOKE qui a regardé l’ADC Trop-2 avec IO [immunotherapy] et j’ai vu certains avantages, et je pense que nous regardons simplement l’ensemble du TROPION. Il y a certainement une activité dans les contextes autres que les petites cellules, alors restez à l’écoute. Je dis à mes patients, ils sont [ADCs] comme des missiles ciblés, car l’anticorps reconnaît la cellule tumorale, puis il est attaché à la molécule de chimiothérapie, qui est ensuite libérée lorsque le médicament est endocytosé. Et parfois, on peut avoir un effet spectateur. Nous devons encore en apprendre davantage sur la puissance du rapport anticorps/médicament et [we’re] j’apprends encore à utiliser ces médicaments. Mais je pense qu’ils pourraient être très efficaces, en particulier pour les types de tumeurs pour lesquels la pénétration dans la tumeur n’est pas grande.
Et encore une fois, je reviens aux petites cellules. Les petites cellules ne contiennent pas beaucoup de lymphocytes infiltrant la tumeur et nous n’avons donc pas nécessairement constaté les avantages de l’IO de la même manière que pour les cellules non à petites cellules, et donc quelque chose qui cible la chimiothérapie médicamenteuse directement sur le microenvironnement tumoral. Je pense que cela peut être très utile.
Herbe : Merci, Anne. Gang de questions extra-crédit, que signifie Trop-2 ? Quelqu’un sait?
Chiang : Facteur de croissance trophoblastique ? Je ne sais pas…
Herbe : Je sais, parce que je l’ai recherché. Je ne vous aurais pas posé la question si je ne le savais pas. Antigène de surface cellulaire trophoblastique 2. J’en parle donc simplement comme enchaînement parce que ce sont des cibles. C’est donc un objectif. Pourquoi ne mesurons-nous pas le niveau de Trop-2 lorsque nous utilisons ce médicament ? Pourquoi est-il utilisé chez tous les patients, So Yeon ?
Kim : Oui, je pense que cela témoigne des difficultés liées à la recherche de bons tests de biomarqueurs. Le PDL-1 est un test de biomarqueur, mais bien sûr, il n’est pas parfait même s’il permet de prédire l’immunothérapie. Mais si l’on regarde même les essais antérieurs d’immunothérapie contre le cancer du poumon, c’est en réalité seulement un tiers des patients qui ont une très bonne réponse à l’immunothérapie en général avec une positivité pour le PDL-1. Nous devrions donc également travailler à la recherche de meilleurs biomarqueurs pour mesurer l’expression de Trop-2, qui s’attaquent certainement à cela. Je pense qu’il existe des moyens d’améliorer les biomarqueurs en tant qu’analyse au lieu de mesurer avec IHC. [immunohistochemistry]. Nous pourrions réfléchir à des méthodes quantitatives utilisant la spécification de débit ou de masse. [spectrometry] cela pourrait éventuellement mieux prédire les patients qui pourraient mieux réussir avec les ADC Trop-2.
Herbe : Excellent. D’accord, faisons un petit éclair ici. Je vais passer par une cible ; tu me dis ce qui est en jeu, ce qui est chaud, ce qui ne l’est pas. HER3, parlez-nous des ADC HER3.
Chiang : Je pense qu’il y a un Essai HERTHENA qui est sorti récemment au poumon mondial [WCLC] c’est avec le, je ne pourrai jamais le dire, le patritumab deruxtecan, et je pense que c’est vraiment super excitant. C’est pour EGFR-les patients mutés après avoir progressé avec d’autres ITK EGFR [tyrosine kinase inhibitors] et la thérapie platine et il y a certainement une certaine activité là-bas. Alors restez à l’écoute pour cela.
Herbe : Donc Yeon, HER2 ADC, il y a un médicament appelé Enhertu [trastuzumab deruxtecan] dans HER2, je ne sais pas si j’ai le droit de dire cela dans ce programme, mais il a d’autres noms. Parlez-nous des ADC HER2 et il en existe quelques-uns. Et puis, bien sûr, il y a des problèmes de toxicité pour ceux-là.
Kim : Ouais. Ainsi, l’un des ADC HER2 qui a démontré un bénéfice dans le CPNPC mutant HER2 était le trastuzumab deruxtecan. Et ce qui était le plus intéressant, je pense, c’est qu’il y avait réellement un avantage quelle que soit l’expression réelle. Ce qui suggère que l’expression de HER2 ne se comporte pas vraiment de la même manière que l’expression de HER2 est observée dans d’autres pathologies et tumeurs telles que les cancers du sein où l’amplification équivaut en réalité à l’expression. Je pense donc qu’il y a certainement beaucoup plus de recherches à faire avec HER2-mutant ou HER2-express.[ing] cancers du poumon.
En ce qui concerne la démonstration de la toxicité, l’ILD [interstitial lung disease] Il y a eu une préoccupation concernant la toxicité du trastuzumab déruxtécan, et je pense que cela peut être réduit avec le dosage. Ils ont donc examiné différentes doses de trastuzumab déruxtécan, c’était en réalité la dose la plus faible, la dose de 5,4 [mg/kg] qui ont démontré une ILD inférieure. Cela pourrait en partie s’expliquer par le fait que HER2 est également exprimé dans les cellules bronchiques ou pulmonaires, ce qui pourrait potentiellement expliquer l’ILD que nous observons avec le trastuzumab deruxtecan. Mais je pense que nous pouvons minimiser cela en réduisant les doses ou en diminuant la dose.
Herbe : Quels autres ADC, et je suppose que les ADC trouvent une cible unique, obtiennent un anticorps, y mettent un petit lieur, puis y attachent une ogive. Et l’idée est d’arriver sur place et de pénétrer. Je connais une grande idée, une grande préoccupation parmi tout cela : est-ce qu’ils pénètrent dans le cerveau ? Ont-ils un effet spectateur et obtiennent-ils des cellules qui pourraient ne pas avoir la cible ? Qu’y a-t-il dans le futur ? Je sais qu’il est difficile de prédire l’avenir là-bas, Anne, mais donne-nous quelques réflexions.
Chiang : Encore une fois, dans les petites cellules, il y a les ADC. Nous avons parlé de Trop-2, mais c’est une autre classe, ou c’est un autre groupe de ADC ciblés contre la ZES6, qui est une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses à petites cellules et qui semble également très bonne. Je pense donc qu’il s’agit d’une bonne approche qui a été démontrée dans d’autres types de cancer, et comme un moyen de vraiment cibler et d’être précis dans le ciblage des cellules cancéreuses à petites cellules ou non à petites cellules.
Les toxicités que vous avez déjà mentionnées sont vraiment importantes à surveiller. Et je pense que l’autre voie vers l’avenir consiste à réfléchir aux bispécifiques. [bispecific antibodies]qui ciblent la cellule tumorale d’un côté puis amènent le système immunitaire vers la tumeur de l’autre tête.
Herbe : Excellent. Eh bien, nous avons eu une bonne discussion ici. Y a-t-il autre chose que quelqu’un voudrait évoquer ?
Chiang : Ouais, Roy, j’aimerais parler un peu de deux sujets. Premièrement, avec tous les essais dont nous avons parlé, je pense que le coût est un élément auquel nous devrons penser en tant que système de santé lorsque nous parlons de thérapies périopératoires qui s’étendent [survival] 1 à 3 ans après l’opération. Il y a beaucoup de coûts liés à cela.
Et enfin, comme vous le savez, je pense qu’il est important de pouvoir mener des essais cliniques et de comprendre comment nous pouvons augmenter l’impact de ces nouveaux agents sur tous nos patients qui sont également mal desservis.
Herbe : Excellent. D’accord, mon point de vue est qu’en l’absence de nouveaux agents IO qui fonctionnent dans le contexte de la résistance, nous nous sommes relégués à la chimiothérapie, mais nous sommes en 2023. Type Star Wars chimiothérapie : de meilleures charges utiles avec des moyens plus ciblés d’attaquer et de se lier à la tumeur. Comprenons-nous pleinement pourquoi certains d’entre eux fonctionnent si bien ? La résistance sera-t-elle un problème, je suppose que oui, mais nous devons échanger et essayer des combinaisons. Oui, mais nous progressons petit à petit dans le cancer du poumon, et c’est ce que nous devons faire, étant donné qu’il s’agit de la première cause de décès par cancer dans le monde et bien sûr aux États-Unis.
Ce fut un plaisir de discuter avec vous tous aujourd’hui. Vraiment excitant d’entendre toutes ces mises à jour. Au plaisir de nous réunir à nouveau peu de temps après certaines des réunions d’automne, car la littérature sera enrichie d’encore plus de données qui nous aideront à traiter nos patients de manière plus éclairée.
