Le risque d’Alzheimer est-il plus faible avec les inhibiteurs du TNF ?

Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) pour la polyarthrite rhumatoïde étaient associés à un risque plus faible de maladie d’Alzheimer et de démence connexe, mais uniquement chez les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires, selon les données de l’étude DREAM (Drug Repurposing for Effective Alzheimer’s Medicines).

Parmi plus de 22 000 personnes âgées, les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie ciblés n’étaient globalement pas associés à un risque réduit de maladie d’Alzheimer et de démence, ont rapporté Rishi Desai, PhD, du Brigham and Women’s Hospital et de la Harvard Medical School à Boston, et les co-auteurs.

Cependant, un sous-groupe de personnes atteintes de maladies cardiovasculaires dont l’arthrite a été traitée avec des inhibiteurs du TNF a montré un risque potentiellement plus faible de maladie d’Alzheimer et de démence, ont rapporté les chercheurs dans Réseau JAMA ouvert.

D’autres recherches ont suggéré que les médicaments anti-TNF pourraient réduire le risque d’Alzheimer. “Le TNF-alpha est un médiateur clé de l’inflammation”, a déclaré le co-auteur Madhav Thambisetty, MD, PhD, du NIH National Institute on Aging. MedPage aujourd’hui. “Les liens entre des niveaux plus élevés d’inflammation et les maladies cardiovasculaires et la maladie d’Alzheimer sont bien connus.”

“Nos résultats de l’étude DREAM suggèrent que chez certains patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec une maladie cardiaque coexistante, les inhibiteurs du TNF-alpha peuvent réduire le risque d’incidence de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Thambisetty. “Ces résultats sont particulièrement significatifs compte tenu d’une récente grande étude d’association à l’échelle du génome suggérant que des variants génétiques liés à la signalisation TNF-alpha pourraient être liés de manière causale à la maladie d’Alzheimer.”

“Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces découvertes restent à identifier, bien que l’accumulation de preuves suggère que le ciblage de l’inflammation systémique ou périphérique dans des sous-groupes de patients qui pourraient en bénéficier le plus pourrait être une approche prometteuse de la modification de la maladie”, a-t-il ajouté.

Dans l’étude DREAM, on a émis l’hypothèse que la signalisation des cytokines, y compris le TNF et l’interleukine (IL)-6 via le transducteur de signal Janus kinase (JAK) et l’activateur de la voie de transcription, modifiait le risque de maladie d’Alzheimer et de démence connexe.

Desai et ses co-auteurs ont évalué 22 569 paires appariées par le score de propension parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde rémunérés à l’acte par Medicare âgés de 65 ans et plus de 2007 à 2017. Les chercheurs ont regroupé les patients en trois cohortes en fonction de l’initiation de l’inhibiteur JAK tofacitinib (Xeljanz), le tocilizumab, un inhibiteur de l’IL-6 (Actemra), ou les inhibiteurs du TNF, en les évaluant par rapport à un comparateur commun, l’abatacept, un inhibiteur de l’activation des lymphocytes T (Orencia).

Le critère de jugement principal était l’apparition de la maladie d’Alzheimer et de la démence apparentée sur la base des codes de diagnostic. Les chercheurs ont évalué 4 224 paires de tofacitinib (âge moyen 72 ans, 82 % de femmes), 6 369 paires de tocilizumab (âge moyen 72 ans, 79 % de femmes) et 11 976 paires d’inhibiteurs du TNF (âge moyen 73 ans, 82 % de femmes). Le diabète et l’hypertension étaient fréquents dans les trois cohortes.

Il n’y avait aucune association statistiquement significative dans l’ensemble entre l’incidence de la maladie d’Alzheimer et la démence avec le tofacitinib, le tocilizumab ou les inhibiteurs du TNF, par rapport à l’abatacept.

Les analyses de sous-groupes selon l’âge, le sexe et les maladies cardiovasculaires initiales ont montré des résultats cohérents avec les analyses principales, à l’exception des patients atteints de maladies cardiovasculaires sous inhibiteurs du TNF. Pour ces patients, les estimations ponctuelles ont indiqué une incidence plus faible de la maladie d’Alzheimer et de la démence dans deux analyses : l’une incorporant une période d’induction de 6 mois (HR 0,74, IC à 95 % 0,56-0,99) et l’autre qui combinait les prescriptions symptomatiques et les codes de diagnostic pour identifier la maladie d’Alzheimer et la maladie d’Alzheimer. démence (HR 0,45, IC à 95 % 0,21-0,98).

“Une hypothèse clé qui mérite d’être testée dans de futures études est que ces patients peuvent avoir perturbé de manière significative la signalisation du TNF-alpha au départ, et que la correction de ces anomalies par les inhibiteurs du TNF-alpha médie l’effet protecteur sur la maladie d’Alzheimer”, a observé Thambisetty.

L’étude avait plusieurs limites, ont noté les chercheurs. Les résultats étaient faibles pour le tofacitinib et le tocilizumab, en partie en raison de la courte durée moyenne du suivi. De plus, la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et de la démence peut commencer plusieurs années avant un diagnostic clinique, et des périodes de traitement ou d’observation plus longues peuvent être nécessaires pour tirer des conclusions plus solides.

Les découvertes sur les inhibiteurs du TNF soulignent pourquoi la médecine de précision peut être importante, a souligné Thambisetty. “Il est peu probable qu’une approche unique pour le traitement et la prévention de la maladie d’Alzheimer soit aussi efficace que l’identification de profils de risque particuliers de patients susceptibles de bénéficier de médicaments spécifiques pour réduire leur risque de maladie d’Alzheimer”, a-t-il déclaré.

“Dans une étude en cours appelée PREVENT-AD, nous étudions des traitements candidats contre la maladie d’Alzheimer tels que les inhibiteurs du TNF-alpha afin de mieux comprendre leurs mécanismes d’action pertinents pour la maladie d’Alzheimer”, a-t-il ajouté. “Ces études impliquent une validation expérimentale dans des cribles phénotypiques basés sur la culture cellulaire, ainsi que des études expérimentales dans des modèles animaux transgéniques pertinents de la maladie d’Alzheimer.”