Un nouveau rapport détaille le cas d’un patient sous le nouveau médicament expérimental contre la maladie d’Alzheimer, le lecanemab, décédé après avoir subi de nombreuses hémorragies intracérébrales aiguës au cours d’un traitement avec l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) pour un AVC ischémique aigu.
“Le nombre important et la variation de la taille des hémorragies cérébrales chez ce patient seraient inhabituels en tant que complication du tPA uniquement liée à l’amyloïde cérébrovasculaire”, écrivent les auteurs. “Les résultats soulèvent la possibilité d’hémorragies cérébrales et de vasculopathie nécrosante associées à la perfusion de tPA chez un patient atteint d’amyloïde cérébrovasculaire qui avait reçu du lécanemab.”
Le rapport de cas se présente sous la forme d’une lettre au Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre mis en ligne le 4 janvier.
Il a déjà été rapporté que deux décès liés à une hémorragie sont survenus dans une extension en ouvert de l’essai clinique de phase 3 sur le lecanemab CLARITY AD. Le rapport de cas actuel semble concerner l’un de ces décès.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé un examen prioritaire au lecanemab, avec une date d’action en vertu de la Prescription Drug User Fee Act du 6 janvier 2023.
Les auteurs du rapport de cas actuel, de la Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, avec l’auteur correspondant Sherry Hsiang-Yi Chou, MD, notent que le patient de 65 ans s’est présenté au service des urgences 30 minutes après l’apparition aiguë d’un AVC ischémique.
Elle avait participé à la phase 3 randomisée de l’essai du lecanemab, au cours de laquelle l’attribution du traitement n’est pas connue, suivie de la participation à la phase en ouvert, au cours de laquelle trois perfusions intraveineuses de lecanemab ont été reçues (une perfusion toutes les 2 semaines), avec la dernière perfusion administrée 4 jours avant l’AVC.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la tête qui avait été réalisée 81 jours avant l’AVC montrait une maladie bénigne des petits vaisseaux, sans microhémorragies, œdème ou anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde, et la tomodensitométrie (TDM) réalisée juste avant l’administration de tPA montrait hypodensités dans les régions temporo-pariétales gauches et une occlusion distale de la branche de l’artère cérébrale moyenne gauche, mais pas d’hémorragie.
Le patient n’avait aucune contre-indication à la thrombolyse et se trouvait dans la fenêtre de temps conventionnelle pour le traitement.
Après administration intraveineuse d’un bolus de 8 mg de tPA et 50 minutes de perfusion de tPA (lorsque 65,7 mg de la dose totale de 76 mg avaient été administrés), une hypertension s’est soudainement développée et la perfusion de tPA a été arrêtée.
Un scanner a montré des hémorragies intraparenchymateuses étendues et multifocales. Il n’y avait pas de saignement systémique. Du cryoprécipité et de l’acide tranexamique ont été administrés. Le patient avait une aphasie globale et une agitation sévère ; les crises fréquentes et non convulsives observées à l’électroencéphalographie ont été traitées avec succès avec plusieurs anticonvulsivants.
Trois jours après sa présentation pour l’AVC, le patient a subi une intubation endotrachéale. L’IRM a montré un infarctus thalamocapsulaire droit aigu et d’innombrables hémorragies corticales et sous-corticales multifocales avec œdème environnant.
Le patient a été traité avec des mesures de confort à la demande de la famille et est décédé par la suite. L’autopsie a montré des hémorragies intraparenchymateuses multifocales étendues, une angiopathie amyloïde cérébrale, des changements neuropathologiques «élevés» de la maladie d’Alzheimer et une vascularite histiocytaire diffuse avec une vasculopathie nécrosante impliquant un dépôt amyloïde à l’intérieur (mais pas à l’extérieur) des parois des vaisseaux sanguins.
Les auteurs du rapport de cas ont choisi de ne pas commenter davantage l’affaire.
L’hôpital a publié une déclaration disant: “Les médecins de Northwestern Medicine ont signalé ce cas au Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre dans le but de fournir des données pertinentes à la communauté médicale et scientifique concernant l’étude : Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. Nous refusons de commenter au-delà de la lettre à l’éditeur et recommandons de contacter le sponsor pour toute question concernant ce médicament.”
Les enquêteurs de CLARITY AD répondent
Deux des enquêteurs de CLARITY AD ont répondu au rapport de cas dans une lettre séparée au Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, également publié en ligne le 4 janvier.
Marwan Sabbagh, MD, Barrow Neurological Institute, Phoenix, Arizona, et Christopher H. van Dyck, MD, École de médecine de l’Université de Yale, New Haven, Connecticut, déclarent qu’ils conviennent “que ce cas soulève d’importants problèmes de gestion pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, en particulier les patients homozygotes pour l’allèle APOE ε4.”
Ils rapportent qu’il y a eu un autre cas d’hémorragie cérébrale chez un patient qui avait reçu du lecanemab en phase d’extension et qui prenait de l’apixaban pour une fibrillation auriculaire.
Ils disent que dans le rapport de cas actuel, “bien que le tPA semble être la cause immédiate du décès, il s’agissait d’un cas inhabituel, et nous comprenons pourquoi les auteurs veulent mettre en évidence un problème potentiel”.
Notant qu’il s’agit du premier événement hémorragique mortel survenant après un traitement au tPA qui a été signalé dans l’essai CLARITY AD, ils soulignent qu’il y a eu des rapports antérieurs d’hémorragies intracérébrales catastrophiques importantes mortelles après un traitement au tPA chez des personnes atteintes d’angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) en l’absence de tout médicament anti-amyloïde.
Ils disent que ces rapports sont compatibles avec le risque accru connu d’hémorragie intracérébrale chez les personnes atteintes de CAA.
Ils notent également que la vascularite, qui a également été mentionnée dans le rapport de cas, n’a pas été signalée auparavant en association avec le lecanemab, mais il y a eu plus de 95 rapports précédents dans la littérature décrivant des cas peu fréquents de vascularite associée à l’AAC qui n’étaient pas associés à traitement anti-amyloïde.
Interrogé pour un commentaire, le fabricant de lecanemab, Eisai, a déclaré que la lettre de réponse des enquêteurs de CLARITY AD “servait de commentaires que nous aimerions faire”.
Le rapport soulève des inquiétudes
Fournir un commentaire extérieur pour theheart.org | Medscape Cardiology, Michael Weiner, MD, professeur de radiologie et d’imagerie biomédicale, de médecine, de psychiatrie et de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco, a déclaré que le rapport de cas suscite des inquiétudes.
“Il est impossible de dire avec certitude si ces saignements sont liés ou non au lécanemab ou s’ils sont simplement survenus parce que le patient était un homozygote APOE (qui est associé à une angiopathie cérébrale), avait une angiopathie amyloïde importante et recevait du tPA, qui est associés à des complications de saignement », a noté Weiner.
“Cependant, le nombre et l’étendue des saignements chez ce patient étaient assez graves, ce qui fait craindre que le traitement par le lecanemab ait exacerbé la gravité des saignements. Par conséquent, ce cas soulève des inquiétudes et nous devons être très vigilants, collecter des données et être très prudents. lors de la fourniture de tels traitements à des patients présentant des facteurs de risque tels que l’homozygotie APOE4, l’angiopathie amyloïde et les anticoagulants », a-t-il déclaré.
Weiner a expliqué que tous les anticorps monoclonaux qui éliminent les plaques amyloïdes sont associés à des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA), qui comprennent des saignements dans le cerveau.
“Il s’agit d’un événement indésirable qui survient à la suite de ce type de thérapie. Il a été proposé que lorsque l’amyloïde est retirée des vaisseaux sanguins, les vaisseaux sont plus susceptibles de saigner”, a-t-il noté.
“Les patients qui sont traités avec des anticoagulants sont plus susceptibles de saigner et le rapport risque/bénéfice du lécanemab et des traitements par anticorps similaires peut être augmenté chez ces personnes”, a-t-il ajouté.
Concernant les recommandations cliniques possibles, Weiner a déclaré: “Il est généralement reconnu que les patients homozygotes pour APOE4 ont plus d’angiopathie amyloïde et l’angiopathie amyloïde est associée à des saignements dans le cerveau. De plus, les anticoagulants augmentent le risque de saignement dans le cerveau. Si le lecanemab est approuvé par la FDA et mis à la disposition du public, chaque patient et son médecin doivent peser le rapport risque/bénéfice de ce traitement. L’homozygotie APOE, l’angiopathie amyloïde et les anticoagulants sont tous associés à un risque accru.
Il a également souligné que l’essai sur le lecanemab suggérait que APOE4 les homozygotes peuvent ne pas bénéficier autant du traitement que les autres patients. “Par conséquent, dans ce groupe, le rapport bénéfice/risque est augmenté.”
“Nous ne sommes qu’au début de l’ère très excitante du traitement de la maladie d’Alzheimer pour ralentir sa progression. Nous devons rassembler toutes les données que nous pouvons et procéder avec prudence à un suivi approfondi des patients”, a conclu Weiner.
Dans l’essai CLARITY AD, ARIA-H (microhémorragies cérébrales combinées, macrohémorragies cérébrales et sidérose superficielle) a été signalé comme l’un des effets indésirables les plus courants associés au lecanemab, survenant chez 17,3 % des patients traités par le lecanemab contre 9 % des patients sous placebo.
CLARITY AD a été soutenu par Eisai (sponsor réglementaire) avec un financement partiel de Biogen. Chou déclare être consultant pour CSL Behring. Les divulgations pour les coauteurs sont disponibles sur le site du NEJM.
N anglais J méd. Publié en ligne le 4 janvier 2023. Rapport de cas, lettre de réponse
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