PARIS — Comment résoudre le problème de la mauvaise observance thérapeutique des patients hypertendus ? Une nouvelle approche thérapeutique pourrait changer la donne.
De nombreuses pistes ont été explorées ces dernières années pour faciliter la vie des patients vivant avec des maladies chroniques qui les obligent à prendre quotidiennement des médicaments : dispositifs implantables sous-cutanés, nanogels, et plus spécifiquement dans le cas de l’hypertension, de la dénervation rénale ou des petits ARN interférents (siRNA ) avec une longue demi-vie.
C’est de ces siRNA que Michel Azizi, MD, PhD, chef de la clinique tension artérielle de l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP) à Paris, a évoqué lors de la Rencontre Internationale de la Société Française d’Hypertension Artérielle (JHTA).
Ces petites molécules ont déjà fait leurs preuves dans le traitement de maladies rares comme l’amylose à transthyrétine. Plus récemment, le traitement de l’hypercholestérolémie avec l’inclisiran, un inhibiteur de PCSK9, s’est avéré efficace. “Une injection sous-cutanée d’inclisiran réduit le cholestérol LDL de 50 % pendant une période de 210 jours”, a déclaré Azizi.
L’intérêt d’un nouveau siRNA thérapeutique, le zilebesiran, administré par voie sous-cutanée, dans le traitement de l’hypertension fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase II.
Il s’agit d’un ARN double brin. L’un des brins est lié à un sucre, N-l’acétylgalactosamine (GalNAc), qui protège ces siARN très fragiles et se lie avec une très forte affinité dans le foie. Le deuxième brin se lie à une zone spécifique de l’ARN pour empêcher la synthèse du peptide précurseur de l’angiotensine, l’angiotensinogène. L’effet résultant est la suppression de la production d’angiotensine I et II, ce qui entraîne une baisse durable de la pression artérielle.
Efficacité durable
Les études de phase I avec le zilebesiran ont démontré un effet à long terme, avec une réduction de > 90 % de l’angiotensinogène circulant sur 6 mois après une dose sous-cutanée unique (800 mg). Le pic de réduction de l’angiotensinogène circulant survient après environ 3 semaines.
“C’est extrêmement puissant”, a déclaré Azizi.
Des réductions durables de la pression artérielle ont également été observées, la surveillance ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures montrant une réduction de la pression artérielle systolique > 15 mm Hg 8 semaines après l’administration d’une dose unique de zilebesiran (800 mg).
Le zilebesiran a également été bien toléré, avec seulement des réactions légères à modérées au site d’injection (n = 5/56) et aucun événement indésirable grave lié au traitement, aucune hypotension ou modification significative de la fonction rénale ou hépatique.
“En termes de bénéfices, l’effet est continu. Le zilebesiran entraîne une réduction de l’utilisation des médicaments et entraîne une moindre variabilité de la réponse tensionnelle. Néanmoins, l’ARN interférant agit lentement, ce qui signifie que le zilebesiran ne conviendrait pas aux personnes présentant une crise hypertensive. Le fait qu’il bloque le système rénine-angiotensine [RAS] pendant une très longue période pose également la question de savoir comment inverser ses effets hypotenseurs », a déclaré Azizi.
Questions sans réponse
Les effets durables de l’antagoniste du RAS et de la diminution de la pression artérielle posent un problème de sécurité potentiel dans des circonstances impliquant des patients en état d’hypovolémie et d’hypotension qui nécessitent des interventions rapides d’augmentation de la pression artérielle pour prévenir la morbidité et la mortalité.
Dans des études récentes, Uijl et al ont ainsi examiné des stratégies pour contrecarrer l’effet hypotenseur des siRNA chez des rats spontanément hypertendus.
La fludrocortisone et un régime riche en sel ont tous deux réussi à augmenter progressivement la pression artérielle, qui est revenue à ses niveaux de base aux jours 5 et 7, respectivement. Or ce taux de réponse serait tout à fait insuffisant dans une situation clinique urgente.
Cependant, la midodrine n’a pas pu réduire la tension artérielle à des niveaux normaux, qu’elle soit administrée par voie sous-cutanée ou orale.
Une augmentation rapide et de courte durée de la pression artérielle a été observée avec des bolus de vasopresseurs, mais cliniquement, ceux-ci devraient être administrés par voie intraveineuse pour obtenir un effet durable. Une telle administration nécessiterait une hospitalisation, une surveillance étroite et l’utilisation de ressources humaines et de prestations de soins de santé supplémentaires.
Fait encourageant, le laboratoire qui a créé cette molécule, Alnylam Pharmaceuticals, a mis au point un antidote, Reversir. Il s’agit d’un oligonucléotide simple brin de haute affinité, conjugué à GalNAc, complémentaire du brin de zilebesiran qui permet une inversion efficace de l’activité des siARN en 24 heures.
À l’avenir, après la fin des essais de phase 2 (voir encadré ci-dessous), il reste à voir si le zilebesiran réduit ou non l’incidence des événements cardiovasculaires et la mortalité. Mais quant à Azizi, le directeur de la clinique de tension artérielle de l’HEGP à Paris, il ne doute pas que “cette approche est sur le point de bouleverser la façon dont nous traitons les patients dans le domaine cardiovasculaire”.
Sur l’horizon
Le zilebesiran est étudié dans des essais de phase 2 chez des patients souffrant d’hypertension légère à modérée ne prenant pas d’antihypertenseurs (KARDIA-1 : 375 patients ; essai à cinq bras en double aveugle, contrôlé par placebo ; zilebesiran à 150, 300 et 600 mg deux fois par an et 300 mg une fois tous les 3 mois) et chez les patients dont la pression artérielle n’est pas contrôlée (KARDIA-2 : 800 patients ; période initiale de démarrage en ouvert de 4 semaines avec indapamide/amlodipine/olmésartan, suivie d’une double étude en aveugle contre placebo pendant 6 mois, puis une étude d’extension en ouvert jusqu’à 12 mois supplémentaires ; zilébésiran à 600 mg le premier jour de la période initiale en double aveugle, puis tous les 6 mois pendant l’extension en ouvert période).
Cet article a été traduit du Medscape édition française.
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