L’inhibiteur de BTK montre un potentiel dans la thrombocytopénie immunitaire

Un inhibiteur oral expérimental de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) était tolérable et a produit des réponses rapides et durables chez les patients prétraités atteints de thrombocytopénie immunitaire (PTI), selon les résultats d’un essai ouvert de phase I/II.

Dans l’étude de 60 patients, 40 % (IC à 95 % 28-53) ont eu une réponse plaquettaire au rilzabrutinib après une médiane de 167,5 jours de traitement, ont rapporté David Kuter, MD, du Massachusetts General Hospital de Boston, et ses collègues.

Réponse – définie comme deux numérations plaquettaires consécutives ≥50 × 10³/mm³ plus une augmentation de ≥20 × 10³/mm³ à partir de la ligne de base sans médicament de secours – était de même 40 % (IC à 95 % 26-56) parmi ceux qui ont reçu la dose la plus élevée de l’inhibiteur réversible et puissant de la BTK (400 mg deux fois par jour), qui était la dose identifiée lors de l’escalade de dose pour la poursuite du développement.

“L’inhibition de la BTK avec le rilzabrutinib a été efficace pour supprimer la destruction des plaquettes à médiation immunitaire chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire, fournissant ainsi la preuve d’un nouveau mécanisme pour cibler les caractéristiques pathologiques sous-jacentes”, a écrit le groupe dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

Dans l’ensemble du groupe, le délai médian jusqu’à une première réponse plaquettaire de ≥50 × 10³/mm³ était de 11,5 jours, et les patients qui ont répondu passaient 65 % du temps avec une numération plaquettaire à cet objectif. Parmi les répondeurs, 71 % (global) et 78 % (groupe 400 mg deux fois par jour) avaient une numération plaquettaire à ce niveau lors d’au moins quatre de leurs huit dernières évaluations.

Alors que les récentes directives de l’American Society of Hematology recommandent des agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine, l’anticorps anti-CD20 rituximab (Rituxan) ou une splénectomie pour le PTI d’une durée de 3 mois ou plus, aucun traitement standard n’existe actuellement pour les personnes ayant de multiples rechutes, selon Kuter et collègues.

“Bien que le pourcentage de patients en rémission durable soit élevé avec la splénectomie (environ 60 à 70 %), ce traitement est généralement considéré moins favorablement que les traitements non chirurgicaux en raison de complications chirurgicales potentielles, de risques plus élevés d’infection ou d’événements thromboemboliques et d’un risque accru tout au long de la vie. de septicémie avec des micro-organismes capsulés », a écrit le groupe.

Selon les informations de base de l’étude, le rilzabrutinib a deux mécanismes d’action, “une diminution de la destruction des plaquettes médiée par les macrophages (récepteurs Fcγ) et une production réduite d’auto-anticorps pathogènes”.

“La liaison covalente du rilzabrutinib contribue à un long engagement de la cible BTK et à une inhibition durable avec une exposition limitée au médicament, un avantage clinique qui s’accompagne d’une clairance systémique rapide, ce qui réduit le potentiel d’effets toxiques hors cible”, a expliqué le groupe de Kuter.

Le rilzabrutinib en tant que médicament potentiel dans le PTI a reçu la désignation accélérée de la FDA et est actuellement testé à la dose de 400 mg deux fois par jour contre un placebo dans LUNA3, un essai de phase III en cours sur le PTI persistant ou chronique chez les personnes âgées de 12 ans et plus .

Des événements indésirables liés au traitement (TRAE) sont survenus chez 52 % des patients, tous de faible grade et transitoires. Les événements courants comprenaient la diarrhée (32 %), les nausées (30 %), la fatigue (10 %), la distension abdominale (7 %) et les vomissements (5 %). Aucun ETRA de grade 3 n’a été signalé et il y a eu un décès chez un patient atteint du syndrome d’Evans préexistant, qui a été considéré par les investigateurs comme n’étant pas lié au traitement.

Un médicament de secours pour éviter les EI graves ou la détérioration plaquettaire a été utilisé chez 12 % des patients.

“Il n’y avait aucune preuve d’infections, d’événements thrombotiques, d’arythmies cardiaques, d’effets toxiques liés au foie ou d’augmentation des saignements généralement associés aux inhibiteurs de la BTK et aux agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine, bien que le suivi ait été limité”, ont noté les auteurs.

À partir de mars 2018, l’essai international de recherche de dose de phase I/II a recruté 60 patients atteints de PTI qui avaient une réponse inadéquate à un traitement antérieur, testant quatre doses initiales différentes de rilzabrutinib administrées pendant 24 semaines : 200 mg une fois par jour (n = 9) , 400 mg une fois par jour (n = 1), 300 mg deux fois par jour (n = 5) et 400 mg deux fois par jour (n = 45). Les principaux critères d’évaluation étaient la réponse plaquettaire et l’innocuité.

Les patients de l’étude avaient un âge médian de 50 ans et 57 % étaient des femmes. La numération plaquettaire était une médiane de 15 × 10³/mm³ (gamme, 2-33 × 10³/mm³) au départ, et ils ont eu leur maladie pendant une durée médiane de 6,3 ans.

La cohorte avait reçu une médiane de quatre traitements antérieurs, y compris des glucocorticoïdes dans 92 % des cas, des agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine dans 58 %, des immunoglobulines IV dans 43 %, du rituximab dans 40 % et du fostamatinib dans 13 %. Un quatrième avait également subi une splénectomie.

Les taux de réponse plaquettaire étaient similaires dans divers sous-groupes, y compris pour ceux atteints de PTI chronique (40 %), ceux qui avaient reçu quatre traitements antérieurs ou plus (36 %), ceux sous rilzabrutinib seul (45 %) ou avec traitement simultané du PTI (38 %) , et ceux avec (33 %) ou sans (42 %) splénectomie antérieure.