L’inhibiteur de JAK améliore les symptômes de l’anémie dans la myélofibrose

Le traitement de la myélofibrose avec le momelotinib, un inhibiteur de la Janus kinase (JAK), a entraîné des améliorations cliniquement significatives des symptômes et de la réponse de la rate par rapport au danazol chez les patients symptomatiques exposés à l’inhibiteur de la JAK souffrant d’anémie et d’une maladie à risque intermédiaire ou élevé, a montré l’essai de phase III MOMENTUM.

Une proportion significativement plus élevée de patients du groupe momelotinib ont signalé une réduction ≥ 50 % du score total des symptômes du formulaire d’évaluation des symptômes de la myélofibrose – le critère d’évaluation principal de l’essai – par rapport à ceux du groupe danazol (25 % contre 9 %, P= 0,0095), a rapporté Srdan Verstovsek, MD, PhD, de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston, et ses collègues.

De plus, un plus grand nombre de patients traités par le momelotinib par rapport au danazol ont présenté une réduction significative de la taille de leur rate à 24 semaines, sur la base à la fois d’une réduction ≥ 25 % (40 % contre 6 %, respectivement, P<0,0001) et une réduction ≥35 % (23 % contre 3 %, P=0,0006). De plus, 35 % des patients momelotinib versus 17 % des patients danazol avaient un taux de zéro transfusion à la semaine 24 (P=0,0012), ils ont noté dans Le Lancet.

L’indépendance transfusionnelle à la semaine 24 a été atteinte par 31 % des patients du groupe momelotinib contre 20 % dans le groupe danazol, soit une différence de non-infériorité de 15 % (IC à 95 % 3-26, P=0,0064).

“Le bénéfice clinique observé avec le momelotinib chez les patients atteints de myélofibrose et d’anémie, y compris la réduction du fardeau transfusionnel pour les patients, souligne le potentiel du momelotinib en tant qu’option de traitement pour cette population ayant des besoins médicaux élevés”, ont écrit Verstovsek et ses collègues.

L’événement indésirable apparu sous traitement de grade ≥ 3 le plus fréquent observé dans les groupes momelotinib et danazol était l’anémie, qui était plus fréquente dans le groupe danazol, avec 75 % des patients ayant présenté cet événement contre 61 % dans le groupe momelotinib. Les taux de thrombocytopénie de grade ≥ 3 étaient similaires entre les groupes.

Les événements indésirables non hématologiques de grade ≥ 3 les plus fréquents liés au traitement avec le momelotinib et le danazol étaient les lésions rénales aiguës (3 % contre 9 %, respectivement) et la pneumonie (2 % contre 9 %).

“Il existe plusieurs informations sur les mécanismes de l’anémie liée à la myélofibrose en plus de la perturbation du métabolisme du fer avec l’ACVR1 ou l’hepcidine, notamment l’insuffisance médullaire, la splénomégalie et la différenciation érythroïde perturbée”, ont noté Kazuhiko Ikeda, MD, PhD, et Koki Ueda, MD, PhD, tous deux de la Fukushima Medical University School of Medicine au Japon, dans un commentaire accompagnant l’étude. “Cependant, MOMENTUM a montré une efficacité significative contre l’anémie ainsi que les symptômes constitutionnels et la splénomégalie en ciblant à la fois JAK et ACVR1, plutôt que d’autres causes.”

En expliquant la justification de l’étude, Verstovsek et son équipe ont noté que si les inhibiteurs de JAK approuvés pour la myélofibrose peuvent améliorer les symptômes et réduire la taille de la rate, il n’a pas été démontré qu’ils améliorent de manière significative l’anémie et peuvent même l’aggraver. Ici, ils voulaient évaluer le momelotinib, un inhibiteur de premier ordre du récepteur de l’activine A de type 1, ainsi que JAK1 et JAK2, par rapport au traitement standard danazol.

L’étude a recruté 195 adultes (âge médian 71-72, 63% d’hommes, 81% de race blanche) de 107 sites de recherche dans 21 pays. Les participants ont été assignés au hasard 2:1 au momelotinib plus placebo ou au danazol plus placebo ; 72 % de ceux qui ont reçu du momelotinib et 58 % de ceux qui ont reçu du danazol ont terminé 24 semaines de traitement, qui ont été suivies d’une phase en ouvert permettant le croisement.

Verstovsek et ses collègues ont mené une analyse secondaire du critère d’évaluation de la survie globale (SG) sur toute la période d’étude, en observant un rapport de risque de 0,73 (IC à 95 % 0,38-1,41, P=0,35) favorisant le momelotinib par rapport au danazol. Ils ont également constaté un avantage de survie non significatif pour le momelotinib par rapport au danazol pendant la période de traitement randomisée uniquement, qui comprenait des données jusqu’à la semaine 24 (HR 0,51, IC à 95 % 0,24-1,08, P=0,072).

Ikeda et Ueda ont suggéré que la conception croisée de l’essai “limite la comparaison de la survie à long terme” et qu’une analyse à long terme est nécessaire.

Ils ont également noté que l’étude contient un risque de biais potentiel. Par exemple, plus de patients sous danazol que de patients sous momelotinib ont interrompu l’étude prématurément et ont été considérés comme des non-répondeurs. “Par conséquent, une plus grande proportion de patients atteints de [spleen volume reduction] étaient vraisemblablement disponibles pour analyse à la semaine 24 dans le groupe momelotinib que dans le groupe danazol.”