Le traitement avec un inhibiteur oral expérimental de l’agrégation tau, le mésylate d’hydrométhylthionine (HMTM), a entraîné une réduction statistiquement significative d’un biomarqueur établi de la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer (MA) dans l’essai de phase 3 LUCIDITY.
Les concentrations sanguines de chaîne légère de neurofilament (NfL) ont montré une réduction de 93 % du changement sur 12 mois chez les participants recevant du HMTM à la dose cible de 16 mg/jour par rapport au groupe témoin, ce qui était significativement corrélé avec un biomarqueur tau (p-tau 181) dans le sang et des changements dans les résultats des tests cognitifs.
“Il s’agit du premier inhibiteur de l’agrégation tau à atteindre le stade de développement de phase 3 et à produire des résultats comme celui-ci”, a noté Claude Wischik, PhD, président exécutif de TauRx Therapeutics, qui développe le médicament, dans une interview avec Actualités médicales Medscape.
« Le NfL est l’un des biomarqueurs les mieux étudiés dans le secteur, car il déraille dans une gamme de troubles neurodégénératifs. Dans la MA, il est corrélé à la gravité de la maladie et suit les dommages continus aux neurones », a expliqué Wischik.
Oral HMTM a été conçu pour réduire la pathologie tau dans la MA, et les changements notés dans la concentration de NfL par HMTM indiquent un “impact direct sur la pathologie de la maladie”, a déclaré Wischik.
Les résultats, issus d’une analyse préspécifiée des biomarqueurs sanguins de l’essai de phase 3 LUCIDITY, ont été présentés à la conférence internationale de l’Alzheimer’s Association (AAIC) 2023.
Prise en charge de l’inhibiteur Tau
Les principaux résultats de l’essai LUCIDITY ont montré une amélioration de la cognition sur 18 mois chez les participants atteints de déficience cognitive légère (MCI) en raison de la MA qui ont été traités avec une dose de 16 mg/jour de HMTM.
Cependant, dans une tournure étrange, les participants du groupe témoin qui ont reçu une faible dose de chlorure de méthylthioninium (MTC) ont également montré une amélioration cognitive, comme Signalé précédemment par Actualités médicales Medscape.
En conséquence, le HMTM 16 mg/jour n’a pas atteint ses deux critères d’évaluation principaux : changement par rapport à la ligne de base sur le La maladie d’Alzheimer Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog11) et Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL23) — par rapport au groupe témoin MTC.
C’est probablement parce que le traitement par MTC, qui est une variante de HMTM, a atteint de manière inattendue des taux sanguins de médicament actif supérieurs au seuil nécessaire pour produire un effet clinique.
Pour l’analyse des biomarqueurs prédéfinie rapportée à l’AAIC 2023, les taux plasmatiques de NfL de base et à 12 mois étaient disponibles chez 161 des 185 participants recevant HMTM 16 mg/jour, 38 sur 48 recevant HMTM 8 mg/jour et 136 sur 185 recevant MTC 8 mg/semaine.
Les concentrations sanguines de NfL ont montré une réduction statistiquement significative de 93 % du changement sur 12 mois chez les participants recevant du HMTM à une dose de 16 mg/jour par rapport au groupe témoin (P = 0,0278), rapporte Wischik.
De plus, l’augmentation de p-tau 181 sur 12 mois “réduite à zéro” avec HMTM 16 mg/jour et il y avait une corrélation significative entre le changement de NfL et la concentration de p-tau 181, a-t-il noté.
Les réductions de NfL étaient significativement corrélées avec la modification de l’ADAS-Cog11 (P = 0,0038) et le volume du cerveau entier (P = 0,0359) sur 24 mois.
Des données de biomarqueurs « passionnantes »
Commentant les nouvelles données, Christopher Weber, PhD, directeur des initiatives scientifiques mondiales à l’Association Alzheimer, a déclaré Actualités médicales Medscape les résultats de la phase 3 de LUCIDITY “suggèrent que le HMTM pourrait être un potentiel thérapeutique pour ralentir les processus neurodégénératifs dans la maladie d’Alzheimer”.
“Le plasma NfL est un biomarqueur intéressant qui est de plus en plus utilisé dans les essais cliniques car il est non invasif, accessible et peut aider à diagnostiquer et à surveiller la maladie dans les premiers stades. Des niveaux élevés de NfL suggèrent que les neurones sont affectés dans le cerveau, ce qui pourrait indiquer la présence ou la progression de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Weber. Actualités médicales Medscape.
Il a déclaré que les données sur les biomarqueurs de l’étude LUCIDITY sont “excitantes”.
“Cependant, en raison de la taille relativement petite de l’échantillon, nous sommes impatients de voir des recherches supplémentaires sur le HMTM dans des cohortes plus importantes et encore plus diversifiées afin de mieux comprendre les performances de ce traitement et le rôle du NfL dans la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Weber.
Offrant également une perspective extérieure, Howard Fillit, MD, directeur exécutif fondateur de l’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF), a noté qu’actuellement “il y a beaucoup d’efforts pour essayer de traiter le tau anormal qui se produit dans la maladie d’Alzheimer”.
Les données sur les biomarqueurs de LUCIDITY montrent que HMTM “semble diminuer considérablement la quantité de NfL dans le plasma et qu’il existe une certaine corrélation avec les scores cognitifs. L’inconnue évidente est de savoir si ces changements dans le plasma NfL prédiront un bénéfice clinique”, a déclaré Fillit. Actualités médicales Medscape.
“Il s’agit d’un médicament oral qui a un bon profil d’innocuité, et le mécanisme d’action est logique, mais nous avons besoin de voir les données cliniques”, a déclaré Fillit.
Les données finales sur 2 ans de l’essai LUCIDITY devraient être publiées plus tard cette année.
Au Royaume-Uni, TauRx est entré dans un processus d’approbation accéléré pour le médicament, et la société a déclaré qu’elle prévoyait de demander l’approbation réglementaire aux États-Unis et au Canada cette année.
L’étude a été financée par TauRx Therapeutics. Wischik est un employé de l’Université d’Aberdeen, Aberdeen, Écosse, et de TauRx Therapeutics. Weber et Fillit ne signalent aucune relation financière pertinente.
Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2023. Résumé 74962. Présenté le 19 juillet 2023.
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