Des chercheurs de l’Université Rice et du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont découvert de nouveaux médicaments potentiels qui fonctionnent de concert avec d’autres médicaments pour délivrer un coup de poing mortel à la leucémie.
Les médicaments potentiels sont encore à des années d’être testés chez des patients atteints de cancer, mais une étude récemment publiée dans la revue Leucémie met en lumière leur promesse et les méthodes innovantes qui ont conduit à leur découverte.
Dans des études précédentes, les groupes de recherche de la biochimiste Rice Natasha Kirienko et de la médecin-chercheuse MD Anderson Marina Konopleva ont passé au crible quelque 45 000 composés à petites molécules pour en trouver quelques-uns ciblant les mitochondries. Dans la nouvelle étude, ils ont choisi huit des composés les plus prometteurs, identifié entre cinq et 30 analogues étroitement liés pour chacun et effectué des dizaines de milliers de tests pour déterminer systématiquement la toxicité de chaque analogue pour les cellules leucémiques, à la fois lorsqu’il est administré individuellement ou en combinaison. avec des agents chimiothérapeutiques existants comme la doxorubicine.
“L’un des grands défis était d’établir des conditions et des doses optimales pour tester à la fois les cellules cancéreuses et les cellules saines”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Svetlana Panina, chercheuse à l’Université du Texas à Austin qui a mené la recherche pendant ses études postdoctorales à Rice. . “Les résultats de notre test de cytotoxicité publié précédemment ont été utiles, mais on sait très peu de choses sur ces composés à petites molécules. Aucun d’entre eux n’avait été décrit en détail dans d’autres études, et nous avons dû repartir de zéro pour déterminer la quantité à utiliser, ce qu’ils font dans les cellules, tout. Toutes les doses et conditions de traitement ont dû être ajustées par de multiples expériences préalables.
Dans des travaux antérieurs, le laboratoire de Kirienko avait montré que les huit composés ciblaient des machines productrices d’énergie à l’intérieur de cellules appelées mitochondries. Des dizaines à des milliers de mitochondries sont à l’œuvre chaque minute dans chaque cellule vivante, et comme toutes les machines, elles s’usent avec l’usage. Les huit composés induisent la mitophagie, les cellules de routine d’entretien ménager utilisées pour déclasser et recycler les mitochondries qui ont dépassé leur apogée.
Pendant les périodes de stress extrême, les cellules peuvent temporairement renoncer à la mitophagie pour obtenir un regain d’énergie d’urgence. Le cancer est connu pour détourner ces types de programmes pour alimenter la croissance pathologique. Par exemple, des recherches antérieures ont montré que les cellules leucémiques ont des mitochondries beaucoup plus endommagées que les cellules saines et sont également plus sensibles aux dommages mitochondriaux que les cellules saines.
Kirienko et Konopleva ont estimé que les médicaments induisant la mitophagie pourraient affaiblir les cellules leucémiques et les rendre plus sensibles à la chimiothérapie.
“Nous avons émis l’hypothèse que s’ils activent la mitophagie, ils pourraient être particulièrement toxiques pour les cellules leucémiques”, a déclaré Kirienko, l’auteur correspondant de la nouvelle étude. “Et en effet, nous avons découvert que six des huit composés à petites molécules étaient mortels pour les cellules leucémiques. Nous avons ensuite voulu les étudier plus en profondeur. Nous avons donc examiné des molécules étroitement liées et nous avons examiné des combinaisons.”
Lorsque deux médicaments ou plus sont administrés en association, les chercheurs peuvent également les administrer individuellement et comparer l’efficacité de chaque régime.
“Il existe un nombre appelé coefficient de synergie qui quantifie les interactions entre les médicaments”, a déclaré Kirienko. “Si le coefficient est négatif, les médicaments sont antagonistes et agissent les uns contre les autres. Zéro signifie aucun effet, et les nombres positifs indiquent des interactions positives. Tout ce qui dépasse 10 est considéré comme synergique.”
Par exemple, une combinaison de médicaments actuellement prescrite pour la leucémie – la doxorubicine et la cytarabine – a un coefficient de synergie de 13, a déclaré Kirienko. Les expériences de l’équipe ont montré que plusieurs composés induisant la mitophagie étaient significativement plus synergiques avec la doxorubicine. Le plus synergique, un composé appelé PS127B, avait un coefficient de 29.
“Le point de synergie est qu’il existe des concentrations, ou des dosages, où un seul médicament ne tue pas”, a déclaré Kirienko. “Il n’y a pas de mort de cellules saines ou de cellules cancéreuses. Mais l’administration de ces mêmes concentrations en combinaison peut tuer une quantité considérable de cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines.”
L’équipe a commencé par tester la toxicité de ses composés et combinaisons induisant la mitophagie contre les cellules de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la forme la plus couramment diagnostiquée de la maladie. Ils ont ensuite testé les six composés anti-AML les plus efficaces contre d’autres formes de leucémie et ont découvert que cinq d’entre eux étaient également efficaces pour tuer les cellules de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) et les cellules de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Des études de contrôle ont révélé que tous les médicaments induisant la mitophagie causaient beaucoup moins de dommages aux cellules saines.
Dans leurs expériences finales, les chercheurs ont testé l’un des composés ciblant les mitochondries les plus efficaces, le PS127E, en utilisant une technique de pointe appelée modèle de xénogreffe dérivée du patient (PDX). Dans le PDX, également appelé « essai clinique sur la souris », des souris sont implantées avec des cellules cancéreuses provenant d’un patient atteint de leucémie. Une fois que les cellules se sont développées, la souris est exposée à un médicament ou à une combinaison de médicaments en tant que test plus proche que les cellules de l’effet du traitement. Les tests PDX sur un composé, le PS127E, ont montré qu’il était efficace pour tuer les cellules AML chez la souris.
“Bien que cela soit très prometteur, nous sommes encore loin d’avoir un nouveau traitement que nous pouvons utiliser en clinique”, a déclaré Kirienko. “Nous avons encore beaucoup à découvrir. Par exemple, nous devons mieux comprendre comment les médicaments fonctionnent dans les cellules. Nous devons affiner la dose que nous pensons être la meilleure, et peut-être le plus important, nous devons tester sur une grande variété de Cancers de la LAM. La LAM présente de nombreuses variations, et nous devons savoir quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement et lesquels ne le sont pas. Ce n’est qu’après avoir fait ce travail, qui peut prendre quelques années, que nous pourrons pour commencer les tests chez l’homme.”
Les co-auteurs supplémentaires de l’étude incluent Jingqi Pei et Elissa Tjahjono de Rice, Natalia Baran, Shraddha Patel, Gheath Alatrash et Sergej Konoplev de MD Anderson, et Leonid Stolbov et Vladimir Poroikov de l’Institut de chimie biomédicale de Moscou.
La recherche a été soutenue par le Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RR150044), les National Institutes of Health (R35GM129294, R01CA231364, P50CA100632) et le Programme de recherche fondamentale de la Fédération de Russie (1220301001705).
