Produit CAR-T édité en base “puissant” dans l’ensemble des lymphocytes T récidivants de l’enfance

L’utilisation de l’édition de base pour générer des cellules T chimériques universelles prêtes à l’emploi du récepteur de l’antigène (CAR) chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules T en rechute devrait être étudiée plus avant sur la base des résultats intermédiaires prometteurs d’une étude de phase I.

Chez l’un des trois patients – une jeune fille de 13 ans qui avait rechuté une LAL à lymphocytes T après une allogreffe de cellules souches – une rémission moléculaire a été obtenue dans les 28 jours suivant la perfusion d’une dose unique de CAR7 modifié de base (BE-CAR7 ), a rapporté Waseem Qasim, MBBS, PhD, du Great Ormond Street Hospital for Children à Londres, et ses collègues.

Cela a permis à la patiente de recevoir une allogreffe de cellules souches d’intensité réduite (non myéloablative) de son donneur d’origine, avec une reconstitution immunologique réussie et une rémission leucémique confirmée par une analyse de la moelle osseuse à 9 mois, qui a montré des caractéristiques morphologiques normales et une rémission continue , ont-ils noté dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

Les cellules BE-CAR7 ont également montré une “activité puissante” chez deux autres jeunes patients, ont déclaré Qasim et ses collègues. Un garçon de 15 ans a pu subir une allogreffe de cellules souches alors qu’il était en rémission. Cependant, des complications fongiques mortelles se sont développées chez l’autre patient, un garçon de 13 ans.

« Les résultats provisoires de cette étude de phase I soutiennent une enquête plus approfondie sur les cellules T modifiées de base pour les patients atteints de leucémie récidivante », ont écrit les auteurs, ajoutant que les données « sont cohérentes avec les effets antileucémiques des cellules CAR T allogéniques, des effets suffisants pour garantir la rémission et la clairance profonde de la LAL à cellules T. »

Cependant, ils ont noté que la stratégie “n’est pas sans risque : les effets immunosuppresseurs et cytopéniques du protocole d’essai sont substantiels, et la manipulation des cellules immunitaires comporte des risques”.

Chaque patient a développé de la fièvre, des éruptions cutanées et d’autres manifestations du syndrome de libération de cytokines (SRC) au cours de la première semaine de traitement, et les taux d’interleukine-6 ​​et de ferritine étaient élevés chez les deux garçons.

Le garçon de 13 ans était considéré comme particulièrement à risque de SRC en raison de sa charge de morbidité élevée. Il a développé un SRC biphasique ainsi qu’une septicémie et une maladie pulmonaire fongique qui se chevauchaient, conduisant à un traitement en soins intensifs et à la mort.

Les trois patients avaient une cytopénie multilignée, ce qui, selon Qasim et son équipe, a été observé dans d’autres études CAR7 et est une condition qui “a probablement exacerbé les complications infectieuses, y compris les maladies fongiques invasives”.

“Dans cette étude, la transplantation allogénique ultérieure a assuré la reconstitution immunitaire dérivée du donneur et a également limité la persistance des cellules modifiées”, ont-ils écrit. “Des mesures de sécurité supplémentaires pourraient inclure l’incorporation d’un interrupteur de sécurité (ou système d’élimination) inductible par un médicament pour permettre l’élimination contrôlée des cellules infusées une fois que les effets thérapeutiques utiles sont dérivés ou en cas d’effets toxiques graves.”

Surmonter le fratricide des cellules T

Les enfants atteints de LAL à cellules T qui rechutent après une allogreffe de cellules souches ont un pronostic extrêmement sombre, avec un taux de survie à long terme inférieur à 15 %. Pour les adolescents de cette étude, un traitement supplémentaire par greffe de cellules souches allogéniques avait été exclu et tous faisaient face à des soins palliatifs pour leur leucémie.

Les stratégies CAR-T contre les cancers à cellules T ont été difficiles, ont noté Qasim et ses collègues, car le ciblage des antigènes des cellules T “peut déclencher un fratricide des cellules CAR T (dans lequel les cellules CAR T se ciblent les unes les autres parce que chacune exprime la protéine qu’elle est conçue à cibler) et ont des effets néfastes sur l’ensemble de la population de lymphocytes T. »

Pour relever ce défi, ils ont appliqué une intervention cellulaire universelle dans laquelle des cellules T de donneurs volontaires sains ont été transduites à l’aide d’un lentivirus pour exprimer une CAR avec une spécificité pour CD7 (CAR7), une protéine qui est exprimée dans T-cell ALL .

Qasim et ses collègues ont ensuite utilisé l’édition de base “pour inactiver trois gènes codant pour les récepteurs CD52 et CD7 et la chaîne β du récepteur des lymphocytes T αβ pour échapper à la sérothérapie lymphodéplétive, au fratricide des lymphocytes T CAR7 et à la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), respectivement.”

Le étude a commencé au Great Ormond Street Hospital en avril 2022, avec un protocole spécifiant une population d’étude de 10 enfants âgés de 6 mois à 16 ans atteints d’un cancer à cellules T CD7+ récidivant ou réfractaire qui est quantifiable dans la moelle osseuse (> 10⁻⁴ tel que mesuré à l’aide de la cytométrie en flux ou d’un test de réaction en chaîne par polymérase).

Les critères d’exclusion comprenaient les infections actives non contrôlées ; GVHD préexistante ; ou la détection d’anticorps anti-antigène leucocytaire humain dirigés contre les cellules BE-CAR7.

Les patients de l’étude ont reçu une lymphodéplétion avec la fludarabine (150 mg/m² de surface corporelle), cyclophosphamide (120 mg/kg de poids corporel) et alemtuzumab (Lemtrada ; 1 mg/kg) suivi d’une perfusion de 0,2 × 10⁶ à 2.0×10⁶ Cellules BE-CAR7 T/kg, avec un maximum de 5×10⁴/kg de lymphocytes T récepteurs des lymphocytes T αβ+, pour limiter le risque de GVHD.