Un modèle de cellules souches pourrait aider à démêler la biologie complexe derrière certains troubles psychiatriques

Les équipes in vitro modèle cellulaire, décrit dans le numéro du 31 mai de Rapports de cellule, est conçu pour permettre aux futurs chercheurs d’élucider les mécanismes de la maladie impliquant des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) qui caractérisent différents allèles à risque (variantes génétiques communes conférant un risque) pour les troubles psychiatriques. Cette recherche pourrait potentiellement conduire à des diagnostics améliorés pour la détection des troubles psychiatriques des années avant l’apparition des symptômes chez les patients.

L’étude se concentre sur la cartographie des éléments cis-régulateurs dans les neurones humains qui peuvent être liés à l’héritabilité des maladies psychiatriques. Les éléments cis-régulateurs, tels que les promoteurs et les amplificateurs, sont des séquences d’ADN non codantes régulant l’expression des gènes et sont donc des composants vitaux du réseau de régulation génétique. Des études génétiques antérieures ont révélé un enrichissement significatif de variantes communes dans les éléments cis-régulateurs, y compris ceux associés aux troubles du spectre autistique, à la schizophrénie et au trouble bipolaire.

“Alors que les variantes de risque courantes peuvent faire la lumière sur le mécanisme moléculaire sous-jacent, l’identification des variantes causales reste un défi pour les scientifiques”, déclare Nan Yang, PhD, professeur adjoint de neurosciences à l’école de médecine Icahn du mont Sinaï et auteur principal de l’étude. “C’est parce que les éléments cis-régulateurs, en particulier les amplificateurs, varient selon les types de cellules et les états d’activité. En règle générale, les chercheurs ne peuvent utiliser que des échantillons de cerveau post-mortem où les neurones ne sont plus actifs. En conséquence, ils sont susceptibles de manquer des amplificateurs qui ne répondent que Notre approche consiste à cartographier les éléments cis-régulateurs dans les neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes, ce qui nous permet de répliquer les neurones du cerveau humain qui peuvent être affectés par différents types de maladies neuropsychiatriques et de mener des études mécanistes de variantes génétiques humaines. qui sont inaccessibles à partir d’autres types d’échantillons humains.”

Ces dernières années, GWAS a identifié des centaines de régions géniques associées aux maladies psychiatriques, bien que la compréhension de la physiopathologie de la maladie soit difficile à comprendre. L’approche de génomique fonctionnelle développée par le Dr Yang et son équipe utilise des modèles de cellules souches qui peuvent aider à résoudre l’impact des variantes spécifiques au patient sur les types de cellules, les antécédents génétiques et les conditions environnementales. Cette approche unique jette efficacement les bases pour traduire les variantes de risque en gènes, les gènes en voies et les voies en circuits qui révèlent la relation synergique entre les facteurs de risque de maladie à l’intérieur et entre les types de cellules du cerveau.

“Notre recherche tente de décoder et de transférer des connaissances génétiques très complexes en informations médicalement exploitables”, déclare le Dr Yang, membre du Black Family Stem Cell Institute, du Friedman Brain Institute et du Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease. au sein du système de santé Mount Sinai. “Cela signifie améliorer nos capacités de diagnostic, prédire les trajectoires cliniques et identifier les points d’intervention thérapeutique présymptomatiques pour les troubles psychiatriques.”

En caractérisant les modèles d’expression génique spécifiques au type cellulaire et régulés par l’activité dans les neurones dérivés de cellules humaines, le Dr Yang pense que l’étude de son équipe peut grandement bénéficier à la communauté de recherche. “Nos données peuvent guider le choix des types de cellules pertinentes des conditions expérimentales pour élucider davantage les mécanismes moléculaires de la maladie à travers le génome”, souligne-t-elle. “Et cela pourrait conduire au développement de biomarqueurs capables de détecter des troubles neuropsychiatriques des années avant qu’ils ne se manifestent chez les patients, alors qu’il est encore temps de les retarder ou éventuellement de les prévenir.”