En développant le premier modèle statistique pour caractériser finement comment l’anesthésie à la kétamine affecte le cerveau, une équipe de chercheurs du Picower Institute for Learning and Memory du MIT et du Massachusetts General Hospital ont jeté les bases de trois avancées : comprendre comment la kétamine induit l’anesthésie ; surveiller l’inconscience des patients en chirurgie; et l’application d’une nouvelle méthode d’analyse de l’activité cérébrale.
Basé sur des mesures du rythme cérébral de neuf sujets humains et de deux sujets animaux, le nouveau modèle publié dans Biologie computationnelle PLOSdéfinit les états distincts et caractéristiques de l’activité cérébrale qui se produisent pendant l’anesthésie induite par la kétamine, y compris la durée de chacun. Il suit également les modèles de la façon dont les états passent de l’un à l’autre. Le « modèle de Markov caché en bêta » fournit donc aux anesthésistes, aux neuroscientifiques et aux scientifiques des données un guide de principe sur la façon dont l’anesthésie à la kétamine affecte le cerveau et ce que les patients ressentiront.
En parallèle, le laboratoire de l’auteur principal Emery N. Brown, anesthésiste au MGH et professeur de neurosciences computationnelles Edward Hood Taplin au MIT, a développé des analyses statistiques pour caractériser l’activité cérébrale sous anesthésie au propofol, mais comme le montre clairement la nouvelle étude, la kétamine produit effets tout à fait différents. Les efforts visant à mieux comprendre le médicament et à améliorer les résultats pour les patients dépendent donc d’un modèle spécifique à la kétamine.
“Maintenant, nous avons un enjeu statistique extrêmement solide sur le terrain concernant la kétamine et sa dynamique”, a déclaré Brown, professeur au Département des sciences du cerveau et de la cognition du MIT et à l’Institut d’ingénierie médicale et des sciences, ainsi qu’à la Harvard Medical School.
Faire un modèle
Après que des collègues de MGH aient montré des modèles alternatifs de rythmes gamma à haute fréquence et de rythmes delta à très basse fréquence chez des patients sous anesthésie à la kétamine, l’équipe de Brown, dirigée par l’étudiant diplômé Indie Garwood et le postdoctorant Sourish Chakravarty, a entrepris de mener une analyse rigoureuse. Chakravarty a suggéré à Garwood qu’un modèle de Markov caché pourrait bien s’adapter aux données car il est adapté à la description de systèmes qui basculent entre des états discrets.
Pour effectuer l’analyse, Garwood et l’équipe ont rassemblé des données à partir de deux sources principales. Une série de mesures provenait d’EEG montés sur le front de neuf patients chirurgicaux qui se sont portés volontaires pour subir une anesthésie induite par la kétamine pendant une période de temps avant de subir une intervention chirurgicale avec des médicaments anesthésiques supplémentaires. L’autre provenait d’électrodes implantées dans le cortex frontal de deux animaux dans le laboratoire d’Earl Miller, professeur Picower de neurosciences au MIT.
L’analyse des lectures avec le modèle de Markov caché, utilisant une distribution bêta comme modèle d’observation, a non seulement capturé et caractérisé les alternances précédemment observées entre les rythmes gamma et delta, mais quelques autres états plus subtils qui mélangeaient les deux rythmes.
Il est important de noter que le modèle a montré que les différents états se déplacent dans un ordre caractéristique et défini la durée de chaque état. Garwood a déclaré que la compréhension de ces modèles permet de faire des prédictions de la même manière qu’un nouveau conducteur peut apprendre à prédire les feux de circulation. Par exemple, apprendre que les feux passent du vert au jaune puis au rouge et que le feu jaune ne dure que quelques secondes peut aider un nouveau conducteur à prédire ce qu’il doit faire lorsqu’il arrive à une intersection. De même, les anesthésistes surveillant les rythmes d’un patient peuvent utiliser les résultats pour s’assurer que les états du cerveau changent comme ils le devraient, ou faire des ajustements s’ils ne le sont pas.
Caractériser les modèles d’états cérébraux et leurs transitions aidera également les neuroscientifiques à mieux comprendre comment la kétamine agit dans le cerveau, a ajouté Brown. Alors que les chercheurs créent des modèles informatiques des circuits cérébraux sous-jacents et de leur réponse au médicament, a-t-il déclaré, les nouvelles découvertes leur donneront des contraintes importantes. Par exemple, pour qu’un modèle soit valide, il ne doit pas seulement produire une alternance d’états gamma et de rythme lent, mais aussi les plus subtils. Il devrait produire chaque état pour la durée appropriée et produire des transitions d’état dans le bon ordre.
“L’absence de ce modèle empêchait certains de nos autres travaux de progresser de manière rigoureuse”, a déclaré Garwood. “Le développement de cette méthode nous a permis d’obtenir cette description quantitative dont nous avons besoin pour comprendre ce qui se passe et quel type d’activité neuronale génère ces états.”
Nouvelles idées
Alors que les neuroscientifiques en apprennent davantage sur la façon dont la kétamine induit l’inconscience à la suite de tels efforts, une implication majeure est déjà apparente, a déclaré Brown. Alors que le propofol fait que l’activité cérébrale devient dominée par des rythmes à très basse fréquence, la kétamine inclut des périodes de forte puissance dans les rythmes à haute fréquence. Ces deux moyens très différents d’atteindre l’inconscience semblent suggérer que la conscience est un état qui peut être perdu de multiples façons, a déclaré Brown.
“Je peux vous rendre inconscient en rendant votre cerveau hyperactif dans un certain sens, ou je peux vous rendre inconscient en le ralentissant”, a-t-il déclaré. “Le concept le plus général est qu’il y a une dynamique – nous ne pouvons pas le définir avec précision – qui est associée au fait que vous êtes conscient et dès que vous vous éloignez de cette dynamique en étant trop rapide ou trop lent, ou trop désordonné ou hypercoordonné , vous pouvez être inconscient.”
En plus d’examiner cette hypothèse, l’équipe examine plusieurs nouveaux projets, notamment la mesure des effets de la kétamine dans des zones plus larges du cerveau et la mesure des effets lorsque les sujets se réveillent après une anesthésie.
Le développement de systèmes capables de surveiller l’inconscience sous anesthésie à la kétamine dans un cadre clinique nécessitera le développement de versions du modèle pouvant fonctionner en temps réel, ont ajouté les auteurs. À l’heure actuelle, le système ne peut être appliqué qu’aux données post-hoc.
Outre Garwood, Chakravarty, Brown et Miller, les autres auteurs de l’article sont Jacob Donoghue, Meredith Mahnke, Pegah Kahali, Shubham Chamadia et Oluwaseun Akeju.
Les National Institutes of Health, la National Science Foundation, MGH et la JPB Foundation ont financé l’étude.
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