Traitement avec AXS-05, une combinaison de dextrométhorphane et bupropionont démontré une amélioration rapide, soutenue et cliniquement significative de l’agitation liée à La maladie d’Alzheimer (AD) et a été généralement bien toléré dans l’essai de phase 3 ACCORD.
Plus de la moitié des participants à la période de prolongation ouverte de l’essai clinique randomisé ont répondu au médicament, qui était associé à un risque de rechute 3,6 fois inférieur à celui du placebo.
« L’efficacité positive et les résultats favorables en matière d’innocuité de l’AXS-05 confirment son potentiel à répondre à un besoin élevé et non satisfait en matière de traitement de l’agitation de la maladie d’Alzheimer », a déclaré Anton P. Porsteinsson, MD, directeur du programme de soins, de recherche et d’éducation sur la maladie d’Alzheimer de l’université. de Rochester, New York.
Les résultats ont été présentés le 16 avril lors de la réunion annuelle 2024 de l’American Academy of Neurology.
Commun et perturbateur
L’agitation est rapportée chez jusqu’à 70 % des patients atteints de MA et se caractérise par une détresse émotionnelle, des comportements agressifs, une irritabilité perturbatrice et une désinhibition. L’agitation liée à la MA a été associée à un fardeau accru pour les soignants, à une diminution du fonctionnement, à un déclin cognitif accéléré, à un placement plus précoce dans une maison de retraite et à une mortalité accrue.
Une précédente étude de phase 2/3 de l’AXS-05, le Essai ADVANCE-1ont montré que l’agent expérimental entraînait une amélioration rapide et significative de l’agitation de la MA, telle que mesurée par le score total du Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), par rapport au placebo.
ACCORD était un essai de retrait de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’AXS-05 chez les patients souffrant d’agitation liée à la MA.
Au cours de la période ouverte, 178 adultes atteints de MA probable et d’agitation cliniquement significative ont reçu AXS-05 (titré à 45 mg de dextrométhorphane/105 mg de bupropion deux fois par jour) pendant 9 semaines maximum.
Au total, 108 (61 %) patients ont présenté une réponse durable, avec une amélioration ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total CMAI et une amélioration de l’impression globale de changement du patient, qui ont toutes deux été maintenues pendant ≥ 4 semaines consécutives. Ces patients sont entrés dans la phase en double aveugle et ont été répartis au hasard pour recevoir AXS-05 ou un placebo deux fois par jour pendant 26 semaines maximum.
Au cours de la période en double aveugle, AXS-05 a augmenté « de manière substantielle et statistique » le délai de rechute des symptômes d’agitation par rapport au placebo (rapport de risque, 0,275 ; P. = 0,014).
“Le risque de rechute était 3,6 fois inférieur avec AXS-05 par rapport au placebo”, a rapporté Porsteinsson.
AXS-05 était également associé à un taux de rechute significativement inférieur à celui du placebo (7,5 % contre 25,9 % ; P. = 0,018).
Les taux d’arrêt du traitement au cours de la période en double aveugle en raison d’événements indésirables (EI) étaient faibles (0 % pour l’AXS-05 et 1,9 % pour le placebo). Trois EI graves ont été rapportés : un dans le groupe AXS-05 (fécalome), qui n’était pas lié au médicament à l’étude, et deux dans le groupe placebo (arrêt cardiaque, fracture du fémur).
Des chutes ont été signalées chez quatre participants du groupe AXS-05, dont aucune n’était liée au médicament à l’étude ou associée à des EI graves, et chez deux participants du groupe placebo, dont l’un était associé à une fracture du fémur.
Un décès a été signalé dans le groupe placebo. Il n’y avait aucune preuve de déclin cognitif avec AXS-05 et le traitement n’était pas associé à la sédation.
Agent prometteur
Commentant cette recherche pour Actualités médicales MedscapeGlen R. Finney, MD, directeur de la Geisinger Memory and Cognition Clinic à Wilkes-Barre, Pennsylvanie, a déclaré que les données « semblent prometteuses comme moyen sûr d’aider à traiter l’agitation aiguë et à réduire la réapparition de l’agitation.
“L’agitation est un problème courant, pénible et parfois sécuritaire pour les personnes qui luttent contre la maladie d’Alzheimer, et il existe très peu de preuves d’efficacité et d’effets secondaires importants pour la gestion médicale actuelle de l’agitation dans la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Finney, qui ne faisait pas partie du groupe. étude.
Il a noté que les stratégies de première intention pour lutter contre l’agitation impliquent des interventions comportementales et environnementales.
“Voyez s’il y a une raison à l’agitation et corrigez-la. Recherchez les déclencheurs de l’agitation et évitez-les. Trouvez des lieux, des choses et des interactions qui aident les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à éviter l’agitation : lieux familiers, musique, activités simples et engageantes. Réassurance, réorientation “, et la distraction peut aider à désamorcer l’agitation. Fournir un environnement sûr qui réduit les risques pour la sécurité”, a expliqué Finney.
La prochaine étape, lorsque cela est médicalement approprié, consiste à essayer des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase tels que donépézil, rivastigmineet galantaminepuis en ajoutant mémantineune faible NAntagoniste des récepteurs du -méthyl-D-aspartate.
“Ces médicaments peuvent aider à réduire le risque d’agitation”, a déclaré Finney.
“Au-delà de cela, les preuves s’affaiblissent pour tout traitement spécifique, et c’est là que les traitements avec de nouvelles preuves d’efficacité et de sécurité, comme le dextrométhorphane-bupropion, deviennent importants”, a ajouté Finney.
En mai dernier, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l’antipsychotique brexpiprazole (Rexulti) pour l’agitation liée à la MA, ce qui en fait le premier médicament approuvé par la FDA pour cette indication.
Le médicament comprend un avertissement encadré pour les médicaments de cette classe indiquant que les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités avec des médicaments antipsychotiques courent un risque accru de décès.
“Il est certainement nécessaire de disposer de plusieurs options pour traiter l’agitation chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Rebecca Edelmayer, PhD, directrice principale de l’engagement scientifique de l’Association Alzheimer. Actualités médicales Medscape.
Edelmayer, qui ne faisait pas partie de l’étude, a noté que dans l’étude ACCORD, AXS-05 “a considérablement retardé la rechute ou empêché la rechute avec agitation de la maladie d’Alzheimer par rapport au groupe placebo et il a été généralement bien toléré, mais il sera important pour s’assurer qu’il y a un examen plus approfondi des données dans leur ensemble pour être sûr qu’elles sont à la fois sûres et efficaces.
L’étude a été financée par Axsome Therapeutics, le fabricant de l’AXS-05. Porsteinsson n’a révélé aucun conflit d’intérêts pertinent. Finney et Edelmayer n’ont aucune divulgation pertinente.
