Un nouvel agoniste triple hormone stimule la fonction des cellules bêta dans le DT2

ORLANDO — Un agoniste expérimental des récepteurs à triple hormone a amélioré les profils métaboliques des personnes atteintes d’obésité avec ou sans diabète de type 2, selon une analyse exploratoire des biomarqueurs d’un essai de phase II.

Après 36 semaines de traitement par rétatrutide, les personnes atteintes de diabète de type 2 avec la plupart des doses ont présenté des améliorations de la glycémie à jeun significativement plus importantes que le placebo ou le dulaglutide (Trulicity), a rapporté Melissa K. Thomas, MD, PhD, d’Eli Lilly & Company, à la Association américaine du diabète (ADA) assemblée annuelle.

Les personnes recevant la dose la plus élevée ont présenté les baisses de glycémie à jeun les plus importantes :

• -17,5 mg/dL pour 0,5 mg
• -17,3 pour le placebo
• -27,5 pour le dulaglutide 1,5 mg
• -30,1 pour 4 mg
• -55,2 pour 8 mg
• -67,8 pour 12 mg

Une tendance similaire a été rapportée pour les changements d’insuline à jeun, les deux doses de rétatrutide les plus élevées entraînant les réductions les plus importantes :

• +35,7 mU/L pour le dulaglutide
• +5 pour 0,5 mg
• -11,6 pour 4mg
• -22,2 pour le placebo
• -36,3 pour 12 mg
• -39,3 pour 8 mg

“De nombreuses personnes vivant avec le diabète de type 2 prennent plusieurs médicaments pour tenter d’atteindre leurs objectifs de traitement”, a déclaré Thomas lors d’une présentation de l’ADA. “De nouveaux médicaments capables de simplifier les schémas thérapeutiques et de les aider à atteindre leurs objectifs thérapeutiques sont nécessaires.”

Ces deux marqueurs métaboliques se sont également améliorés de manière significative avec le rétatrutide chez les personnes en surpoids ou obèses mais sans diabète. Les réductions les plus importantes correspondaient à la dose la plus élevée (12 mg) à la semaine 48 : -10,6 mg/dL pour la glycémie à jeun et -58,3 mU/L pour l’insuline à jeun.

“Nous voulions dans cette analyse utiliser des biomarqueurs exploratoires qui faisaient partie des deux protocoles d’essais de phase II pour mieux comprendre comment les cellules bêta pourraient fonctionner et comment l’action de l’insuline se produisait dans le contexte de ces essais”, a expliqué Thomas.

Les conclusions du programme d’essai de phase II ont été présentés lors de la réunion 2023 de l’ADA, qui a rapporté la plus grande perte de poids jamais réalisée dans un essai sur l’obésité. Le triple agent une fois par semaine agit comme un agoniste du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP), du peptide de type glucagon 1 (GLP-1) et des récepteurs du glucagon.

L’essai sur le diabète de type 2 a inclus 281 participants âgés en moyenne de 56 ans, pesant au départ 98,2 kg et un IMC de 35. L’HbA1c était de 8,3 %, l’insuline à jeun était de 16,6 mU/L et la glycémie à jeun était de 170,5 mg/dL. Avant leur entrée dans l’étude, ils étaient traités uniquement par un régime et de l’exercice physique ou avec une dose stable de metformine.

Quant à l’essai sur l’obésité, les 338 participants n’étaient initialement pas atteints de diabète de type 1 ou de type 2. L’âge moyen était de 48,2 ans, le poids corporel de base était de 107,7 kg et l’IMC moyen était de 37,3. L’HbA1c était de 5,5 %, l’insuline à jeun était de 186 mU/L et la glycémie à jeun était de 93,8 mg/dL.

Dans l’essai, les participants souffrant d’obésité et sans diabète ayant reçu la dose la plus élevée (12 mg) ont perdu 17,5 % de leur poids corporel à la semaine 24 et ont perdu 24,2 % à la semaine 48.

Quant aux personnes atteintes de diabète de type 2 recevant la dose la plus élevée, il y a eu une réduction de l’HbA1c de 2,02 % supérieure à celle du dulaglutide à la semaine 24, maintenue jusqu’à la fin de l’essai à 36 semaines. Cette population de patients a également connu une perte de poids significative, avec une réduction moyenne de 16,94 %.

Tous les participants à l’essai ont également bénéficié d’une intervention sur leur mode de vie, mais n’étaient pas tenus de s’en tenir à un déficit calorique.

L’adiponectine – un marqueur de la sensibilité à l’insuline – a également augmenté de manière significative avec le rétatrutide dans les deux populations de patients :

• Avec diabète de type 2 à la semaine 36 : +51,5 mg/L avec 8 mg ; +41,1 mg/L avec 12 mg
• Avec obésité à la semaine 48 : +70,2 mg/L avec 8 mg ; +57,2 mg/L avec 12 mg

Thomas a souligné qu’à mesure que les niveaux d’adiponectine augmentent, ils sont associés à une meilleure efficacité de l’insuline pour abaisser les niveaux de glucose.

Les indices HOMA2-IR, qui servent à mesurer la résistance à l’insuline, ont également diminué dans les deux populations de patients. La dose de 12 mg a entraîné les réductions les plus importantes (-38,7 % du diabète de type 2 à 36 semaines ; -52 % de l’obésité à 48 semaines).

L’indice HOMA2-B – un marqueur de la fonction des cellules bêta dans le diabète – a également augmenté rapidement avec le rétatrutide de 87,8 % chez les personnes atteintes de diabète de type 2 à la dose la plus élevée. Ce marqueur n’a pas changé de manière significative chez les personnes obèses sans diabète. “Il n’y avait aucun besoin métabolique d’augmenter la sécrétion d’insuline [in those without diabetes]”, a déclaré Thomas.

De même, les ratios proinsuline et proinsuline/peptide C – mesures du stress et du dysfonctionnement des cellules bêta – ont chuté avec le rétatrutide jusqu’à 70,5 % et 61,6 %, respectivement, dans la population diabétique de type 2. Alors que les niveaux de proinsuline ont également diminué de manière significative chez les personnes obèses sans diabète de type 2, les ratios proinsuline/peptide C n’ont pas changé de manière significative.

“Nous continuons d’être encouragés par le programme de développement clinique du retatrutide”, a ajouté Thomas. “Nous menons des essais cliniques de phase III en cours pour étudier plus en détail l’innocuité et l’efficacité de la molécule.”