Le frexalimab, un inhibiteur expérimental du ligand CD40 (CD40L) de deuxième génération, a entraîné une diminution du nombre de nouvelles lésions pondérées en T1 rehaussées par le gadolinium dans la sclérose en plaques (SEP) récidivante, a montré un essai de phase II.
À la semaine 12, le nombre moyen ajusté de nouvelles lésions pondérées en T1 rehaussées par le gadolinium était de 0,2 (IC à 95 % 0,1-0,4) chez les patients atteints de SEP ayant reçu 1 200 mg de frexalimab par voie intraveineuse et de 0,3 (IC à 95 % 0,1-0,6) chez ceux qui ont reçu 300 mg de frexalimab par voie sous-cutanée, contre 1,4 (IC à 95 % 0,6-3,0) chez ceux qui ont reçu un placebo, ont rapporté Patrick Vermersch, MD, PhD, de l’Université de Lille en France, et ses co-auteurs.
Par rapport au placebo, les ratios de taux étaient de 0,11 (IC à 95 % 0,03-0,38) pour le groupe 1 200 mg et de 0,21 (IC 95 % 0,08-0,56) pour le groupe 300 mg, ont écrit les chercheurs dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Les critères d’évaluation secondaires de l’imagerie allaient généralement dans la même direction que le critère d’évaluation principal, ont noté Vermersch et ses collègues. Les taux plasmatiques de lumière des neurofilaments (NfL), un biomarqueur des lésions axonales, semblaient diminuer dans les groupes frexalimab. Les événements indésirables les plus courants survenus au cours de l’essai étaient l’infection par le SRAS-CoV-2 et les maux de tête.
Le besoin primordial dans le domaine de la SEP réside dans un traitement plus efficace contre la progression de la maladie, a noté Stephen Hauser, MD, de l’Université de Californie à San Francisco, dans un éditorial accompagnant le traitement.
Des médicaments très efficaces contre la SEP récurrente, comme les agents anti-CD20, ont montré que lorsque les rechutes sont évitées, une progression indépendante de l’activité des rechutes est découverte, a observé Hauser. “Ainsi, la progression est présente chez la plupart, sinon la totalité, des patients atteints de sclérose en plaques, quel que soit leur niveau dans le continuum de la maladie”, a-t-il écrit.
Le frexalimab est un anticorps anti-CD40L qui bloque la voie co-stimulatrice CD40/CD40L. “En raison de son rôle de molécule co-stimulatrice clé qui médie les interactions entre les lymphocytes T et les cellules B ainsi que d’autres cellules présentatrices d’antigène, le blocage de l’engagement CD40-CD40L est une stratégie thérapeutique rationnelle dans la sclérose en plaques”, a suggéré Hauser.
“Les inhibiteurs de la voie CD40 pourraient réguler négativement l’immunité innée du système nerveux central, un contributeur majeur à la sclérose en plaques progressive”, a-t-il souligné. “Bien que l’essai actuel n’ait pas été conçu ni optimisé pour évaluer les bénéfices contre la sclérose en plaques progressive, c’est dans la progression que la véritable valeur clinique du frexalimab et sa place dans l’arsenal thérapeutique contre la sclérose en plaques devront être définies.”
L’essai de phase II incluait 129 personnes atteintes de SEP récurrente ; 125 ont terminé la période en double aveugle de 12 semaines de l’étude. L’âge moyen des participants était d’environ 37 ans et 66 % étaient des femmes. Environ un tiers (30 %) présentaient des lésions rehaussées par le gadolinium au départ.
Tous les participants ont eu au moins une rechute au cours de l’année précédente, ou au moins deux rechutes au cours des 2 années précédentes, ou au moins une lésion active rehaussée par le gadolinium au cours des 6 mois précédant le dépistage. Les patients atteints de SEP secondairement progressive et qui connaissaient des rechutes pouvaient s’inscrire. Dans l’ensemble, 94 % des participants souffraient de SEP cyclique et 6 % souffraient d’une maladie évolutive secondaire. Le score médian de l’EDSS (Expanded Disability Status Scale) – qui varie de 0 (examen normal) à 10 (décès dû à la SEP) – était de 2,5.
Les participants ont été randomisés pour recevoir 1 200 mg de frexalimab administrés par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (après une dose de charge de 1 800 mg), 300 mg de frexalimab administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (après une dose de charge de 600 mg) ou des placebos correspondants pour chaque traitement. Après 12 semaines, tous les participants pouvaient recevoir du frexalimab en ouvert.
Le critère d’évaluation principal était le nombre de nouvelles lésions pondérées en T1 rehaussées par le gadolinium à l’IRM à la semaine 12 par rapport à la semaine 8. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le nombre de lésions nouvelles ou en expansion pondérées en T2 à la semaine 12 par rapport à la semaine 8, le nombre total de Lésions pondérées T1 rehaussées par le gadolinium à la semaine 12 et sécurité.
“L’essai était trop bref et trop petit pour tirer des conclusions concernant les résultats cliniques, mais au cours de la période en double aveugle de 12 semaines, aucune rechute n’est survenue dans le groupe ayant reçu 1 200 mg de frexalimab par voie intraveineuse, et des rechutes sont survenues chez environ 4 % des participants à l’étude. le groupe qui a reçu 300 mg de frexalimab par voie sous-cutanée et dans le groupe placebo regroupé”, ont noté Vermersch et ses co-auteurs.
Les limites de l’étude comprenaient la petite taille de l’échantillon de l’essai, sa courte durée et l’utilisation de paramètres d’imagerie. Les données préliminaires de la période de prolongation ouverte suggèrent que le frexalimab continue d’avoir une réduction soutenue de l’activité IRM à 6 mois. Des études de phase III sur la SEP récurrente et la SEP progressive secondaire non récidivante sont en cours.
Divulgations
Cet essai a été soutenu par Sanofi.
Vermersch a fait état de relations avec AB Science, Biogen, Bristol Myers Squibb, F.Hoffmann-La Roche, Imcyse, Janssen, Merck, Novartis, Sanofi et Teva. Les co-auteurs ont signalé de nombreuses relations avec l’industrie.
Hauser a signalé des relations avec Accure, Alector, Annexon, BD Biosciences, F. Hoffmann-LaRoche, Moderna, Neurona, NGM Bio, Novartis et Pheno Therapeutics.
Source principale
Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre
Référence source : Vermersch P, et al “Inhibition du CD40L avec le frexalimab dans la sclérose en plaques” N Engl J Med 2024 ; DOI : 10.1056/NEJMoa2309439.
Source secondaire
Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre
Référence source : Hauser SL « Faire taire le dialogue immunitaire dans la sclérose en plaques » N Engl J Med 2024 ; DOI : 10.1056/NEJMe2314434.
