Les patients qui ont reçu des dérogations au protocole dans un essai clinique sur une thérapie anticancéreuse ciblée ont eu des résultats similaires à ceux qui répondaient à tous les critères d’inscription, a montré une vaste étude rétrospective.
Les patients ayant bénéficié d’une dérogation présentaient un taux de bénéfice clinique (CBR ; réponse plus maladie stable) de 40 %, contre 33 % pour les patients qui n’en ont pas bénéficié. La survie globale (SG) médiane était numériquement favorable au groupe renoncé (11 mois contre 8 mois), mais la différence n’atteignait pas la signification statistique. Des événements indésirables graves (EIG) sont survenus chez une proportion similaire de patients dans les deux groupes.
Les résultats plaident en faveur de critères d’inscription plus larges pour permettre une population de patients plus diversifiée qui ressemble davantage aux patients traités en pratique clinique, a écrit Hans Gelderblom, MD, du centre médical de l’université de Leiden aux Pays-Bas, et co-auteurs de Recherche clinique sur le cancer.
“Il est bien connu que les résultats d’une population “idéale” ne se traduisent pas toujours par la population réelle”, a déclaré Gelderblom dans un communiqué. “Les critères d’éligibilité sont souvent trop stricts, et des exemptions éclairées par des enquêteurs expérimentés peuvent aider chaque patient, en particulier dans un essai de dernier recours.”
Les exemptions concernent souvent des écarts mineurs par rapport aux critères d’éligibilité ou aux tests de laboratoire, comme un résultat de laboratoire légèrement hors norme, une imagerie réalisée en dehors de la fenêtre de temps recommandée ou une tumeur qui ne peut pas être biopsiée pour des raisons de sécurité. De telles exemptions permettent aux patients de participer à des essais cliniques pour lesquels ils ne seraient autrement pas éligibles.
“Ces résultats plaident en faveur d’une conception plus large et plus inclusive lors de l’établissement de nouveaux essais, ouvrant la voie à une application plus efficace et plus adaptée des thérapies anticancéreuses chez les patients atteints d’une maladie avancée ou réfractaire”, a déclaré Gelderblom.
L’étude soutient la conception d’essais pragmatiques pour laquelle un nombre croissant de chercheurs cliniques préconisent, a déclaré Roy Herbst, MD, PhD, du Yale Cancer Center à New Haven, Connecticut.
“Nous promouvons une conception pragmatique qui mènera à des critères d’éligibilité et d’inscription raisonnables mais limités”, a-t-il déclaré. Page Med aujourd’hui. “[The trials] « On peut faire cela simplement pour qu’ils soient plus inclusifs et que davantage de patients puissent y avoir accès. Cette étude semble montrer, d’une manière que je trouve intéressante, que le fait d’autoriser ces écarts n’a pas eu d’effets néfastes. »
Les essais cliniques montrent si une intervention ou un traitement est sûr et efficace, mais de nombreuses questions restent sans réponse.
“Prenez un [finished] essai d’immunothérapie, par exemple”, a déclaré Herbst. “Nous ne savons toujours pas combien de temps nous devons traiter. Avons-nous la bonne dose ? Le planning est-il correct ? Ces questions peuvent être abordées dans des conceptions plus pragmatiques après l’approbation des médicaments, ou parallèlement à l’approbation des médicaments, en utilisant les conceptions comme celles dont nous parlons, qui ont des critères d’inscription plus inclusifs et beaucoup moins de collecte de données.
Gelderblom et ses co-auteurs ont présenté les résultats du Drug Rediscovery Protocol, une analyse rétrospective d’un essai pancancer-panier/parapluie qui a associé des patients atteints de cancers réfractaires au traitement à l’utilisation hors indication de thérapies ciblées choisies sur la base de la génomique tumorale individuelle. L’analyse a porté sur 1 019 patients, dont 82 avaient reçu des dérogations au protocole.
Ils ont regroupé les dérogations en quatre catégories : exceptions aux critères d’éligibilité, tests hors fenêtre, exceptions de traitement et exceptions aux tests. Les dérogations les plus courantes concernaient des exceptions aux critères d’éligibilité, souvent en raison de tests de laboratoire hors limites. Les exceptions aux tests constituaient le deuxième type de dérogation le plus courant et impliquaient souvent des exemptions de biopsie.
Les principaux critères de jugement intéressants étaient l’incidence des EIG et le CBR à 16 semaines. Les données ont montré que 49 EIG, quelle qu’en soit la cause, sont survenus chez 32 des 82 (39 %) patients ayant bénéficié d’une dérogation. Les enquêteurs ont déterminé que les dérogations « ont peut-être contribué » à sept (14 %) des EIG, contre 385 des 937 (41 %) EIG parmi les patients qui n’avaient pas bénéficié de dérogations. Les taux d’EIG de grade 5 étaient de 4 % dans le groupe avec renonciation et de 5 % dans le groupe sans renonciation. Une exception au protocole aurait pu contribuer à l’un des deux EIG mortels dans le groupe de dérogation, ont-ils noté.
À la 16e semaine de traitement, 33 des 82 patients du groupe de dérogation ont présenté une réponse partielle (n = 14) ou une maladie stable (n = 19), ce qui a donné lieu à un CBR de 40 %. Cette différence par rapport au groupe sans dérogation (CBR 33 %) n’a pas atteint la signification statistique (P.=0,43). La différence absolue de 3 mois dans la survie globale (11 contre 8 mois) s’est traduite par une réduction de 13 % du rapport de risque (IC à 95 % 0,66-1,15, P.=0,33).
Gelderblom et ses collègues ont noté que 17 dérogations ont été accordées pour 12 patients qui n’étaient pas évaluables. L’analyse a suggéré qu’une relation entre les dérogations et la non-évaluabilité était « certaine » pour cinq patients, « possible » pour six et « improbable » pour six. Ils ont conclu que « les dérogations accordées dans notre essai n’ont pas contribué de manière significative au nombre de patients non évaluables et n’ont donc pas compromis la validité interne de l’étude ».
Les auteurs ont reconnu plusieurs limites à leur étude : inclusion de patients présentant une grande variété de types de tumeurs, différents profils moléculaires et différents traitements attribués, variabilité des raisons des dérogations et taille limitée de l’échantillon.
Divulgations
Gelderblom et ses co-auteurs n’ont signalé aucune divulgation financière pertinente.
Herbst a révélé des relations avec Immunocore, Genzyme, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Genentech, Blue Print Medicines, Chugai Pharmaceuticals, Pfizer et Merck Sharp & Dohme.
Source principale
Recherche clinique sur le cancer
Référence source : Van Berge Henegouwen JM, et al « Maximiser les opportunités de traitement : Évaluation de l’impact des dérogations au protocole sur la sécurité et les résultats dans le protocole de redécouverte des médicaments » Clin Cancer Res 2024 ; DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-23-3917.
