Une vaste étude sur le remdesivir ne révèle aucune prestation de survie au COVID-19

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Un manque de consensus dans les preuves concernant le remdesivir antiviral (Veklury) pour traiter les personnes atteintes de COVID-19 continue, laissant les cliniciens sans orientation claire sur l’un des rares traitements pour la maladie approuvés en vertu de l’autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. .

Les dernières recherches proviennent de Michael Ohl, MD, MSPH, et de collègues qui ont étudié un grand groupe de patients VA hospitalisés avec COVID-19. Comparé à un groupe apparié de vétérans qui n’ont pas reçu l’antiviral, le remdesivir n’a pas significativement amélioré la survie.

Les pourcentages étaient proches : 12,2 % des patients du groupe remdesivir sont décédés dans les 30 jours contre 10,6 % de ceux du groupe témoin.

Dans le même temps, l’étude de cohorte rétrospective a montré que le remdesivir était associé à un plus grand nombre de jours d’hospitalisation.

“Il y a encore une incertitude sur le rôle du remdesivir dans le traitement des personnes hospitalisées avec COVID-19”, a déclaré Ohl Actualités médicales Medscape.

“Il est raisonnable de suivre les directives du CDC et de l’Infectious Diseases Society of America pour l’utilisation du remdesivir”, mais les cliniciens doivent éviter d’admettre des personnes ou de garder des personnes à l’hôpital uniquement pour recevoir du remdesivir s’ils ne répondent pas à d’autres critères d’hospitalisation “, a déclaré Ohl, auteur principal et spécialiste des maladies infectieuses au Center for Access & Delivery Research and Evaluation, Iowa City Veterans Affairs (VA) Health Care System à Iowa City.

L’étude a été publiée en ligne aujourd’hui dans Réseau JAMA ouvert.

Respecter le protocole officiel ?

Les séjours hospitaliers plus longs associés au remdesivir, une médiane de 6 jours contre 3 jours, pourraient être le résultat du traitement des personnes pendant 5 ou 10 jours avec l’agent antiviral. En d’autres termes, il est “possible que les cliniciens ne fassent pas sortir les patients qui répondaient par ailleurs aux critères de sortie de l’hôpital jusqu’à ce que le cours de remdesivir soit terminé”, notent Ohl et ses collègues.

Ne pas le faire, ajoutent-ils, aurait pu entraîner “une utilisation accrue des rares lits d’hôpitaux pendant la pandémie”.

“Le cours de traitement recommandé avec le remdesivir est de 5 ou 10 jours quelque peu arbitraires selon la gravité de la maladie, et le remdesivir n’est actuellement disponible que sous forme de formulation intraveineuse à utiliser dans les établissements de santé”, ajoutent-ils.

C’est “l’explication la plus probable”, note Gio J. Baracco, MD, dans un commentaire invité accompagnant l’étude.

Au moment de l’étude, l’utilisation du remdesivir nécessitait également le consentement du patient, une surveillance étroite des événements indésirables et des tests continus, note Baracco.

Il a ajouté qu’une option permettant de décharger les patients plus tôt s’ils répondaient au traitement aurait pu être perdue dans la traduction du protocole d’essai clinique à l’utilisation dans le monde réel dans le système VA.

Alors qu’un vaste protocole d’essai clinique prévoyait l’arrêt précoce des perfusions de remdesivir si le patient atteignait le résultat principal et était prêt à sortir, “ce détail n’a pas été correctement traduit pour les cliniciens traitant ces patients”, a ajouté Baracco, qui est avec le Division des maladies infectieuses de la faculté de médecine Miller de l’Université de Miami et du système de santé de Miami VA, Miami, Floride.

Preuves contradictoires

Une autre grande étude, l’essai de solidarité de l’Organisation mondiale de la santé, a révélé que le remdesivir n’était pas associé à des séjours à l’hôpital plus courts ou à une survie améliorée par rapport aux soins standard. Pour cette raison, l’OMS déconseille l’utilisation du remdesivir.

En revanche, l’essai de traitement adaptatif COVID-19 (ACTT-1) randomisé en double aveugle a lié le traitement au remdesivir à des séjours plus courts à l’hôpital, une médiane de 10 jours contre 15 jours dans un groupe placebo.

La FDA a inclus l’ACTT-1 2020 dans son examen de l’autorisation d’utilisation d’urgence du remdesivir. La FDA a délivré l’EUA en mai 2020, suivi d’une approbation complète en tant que premier traitement indiqué pour COVID-19 en octobre.

L’auteur principal de l’ACTT-1, John H. Beigel, MD, et ses collègues ont également examiné les taux de mortalité pour le remdesivir par rapport au placebo.

Au jour 15, la proportion de personnes décédées était de 6,7% dans le groupe remdesivir contre 11%. Au jour 29, le taux était de 11,4 % chez ceux qui avaient reçu l’antiviral contre 15,2 % chez ceux qui n’en avaient pas reçu.

Interrogé par Actualités médicales Medscape pourquoi les études VA et ACTT-1 ont donné des résultats différents, Beigel a cité deux raisons. Le moment était différent, l’étude VA commençant après la publication de l’EUA de remdesivir et l’annonce des résultats de l’ACTT-1

« Donc, à ce stade, les cliniciens ont compris les populations les plus susceptibles de bénéficier du remdesivir. L’utilisation du remdesivir n’a probablement pas eu lieu au hasard ; il était susceptible d’être plus couramment utilisé chez les personnes les plus malades ou à risque plus élevé de mauvais résultats. » a déclaré Beigel, directeur associé de la recherche clinique à la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID).

En outre, les études ont évalué des populations très différentes, a-t-il déclaré. Les différences de durée médiane d’hospitalisation entre les essais reflètent cela, a ajouté Beigel.

De plus, lorsqu’on lui a demandé s’il pensait que les nouvelles preuves devraient affecter l’utilisation clinique du remdesivir, Beigel a répondu: “Non. Les études observationnelles, même avec des ajustements tels que l’appariement des scores de propension ne sont pas des niveaux de preuve équivalents par rapport aux essais randomisés.”

Détails de l’étude

Ohl et ses collègues ont identifié des patients admis pour la première fois dans l’un des 123 hôpitaux VA pour COVID-19 du 1er mai au 8 octobre 2020. Chacun avait une infection SARS-CoV-2 confirmée par PCR. Les chercheurs ont ensuite comparé 1172 patients recevant du remdesivir à 1172 autres patients ne recevant pas l’agent.

Ceux qui recevaient du remdesivir étaient plus susceptibles d’être plus âgés, blancs, d’avoir une maladie pulmonaire obstructive chronique et d’avoir un COVID-19 plus sévère. Au total, 94% du groupe remdesivir étaient des hommes.

“Plus de 90% des personnes incluses dans l’étude VA étaient des hommes, principalement âgés de plus de 60 ans”, a déclaré Ohl lorsqu’on lui a demandé dans quelle mesure les résultats seraient généralisables à une population non VA.

“Il n’y a aucune raison biologique évidente pour laquelle le remdesivir devrait avoir des effets différents chez les hommes et les femmes, mais nous devons être prudents quant à l’extrapolation des résultats de l’étude aux femmes et aux personnes plus jeunes”, a-t-il ajouté.

Les limites de l’étude incluent sa conception observationnelle, qui rend possible une confusion non ajustée basée sur la gravité de la maladie. De plus, les enquêteurs n’ont pas été en mesure d’identifier des sous-groupes spécifiques qui pourraient bénéficier d’un traitement par le remdesivir.

Les données suggèrent que le remdesivir était plus efficace plus tôt au cours de la maladie lorsque les patients avaient besoin d’oxygène supplémentaire et avant d’avoir besoin d’une ventilation mécanique.

Baracco a souligné les conclusions contradictoires dans son commentaire : « L’application dans la vie réelle d’un médicament promettant d’accélérer la sortie de l’hôpital comme son principal résultat bénéfique doit inclure une évaluation de la facilité de le faire et indiquer clairement qu’une fois qu’un le patient atteint ce point, il peut arrêter le médicament.”

« Les conclusions paradoxales de l’étude d’Ohl et al par rapport à l’étude retenue pour son autorisation illustrent très clairement ce point », ajoute-t-il.

Ohl a déclaré avoir reçu des subventions de la recherche et du développement des services de santé des Anciens Combattants pendant la conduite de l’étude et de la consultation pour Gilead Pharmaceuticals en dehors du travail soumis. Baracco a déclaré avoir reçu une aide salariale du département américain des Anciens Combattants. Beigel n’a divulgué aucune relation financière pertinente.

JAMA Netw Open. Publié en ligne le 15 juillet 2021. Texte intégral, Éditorial

Damien McNamara est un personnel journaliste basé à Miami. Il couvre un large éventail de spécialités médicales, notamment les maladies infectieuses, la gastro-entérologie et les soins intensifs. Suivez Damien sur Twitter : @MedReporter.