PARIS — Les particules fines issues de la combustion de combustibles fossiles semblent déclencher un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) chez les non-fumeurs par un processus de “promotion tumorale”, selon une étude sur l’étiologie de EGFR-maladie mutée.
Le lien a été suggéré pour la première fois il y a des décennies et longtemps ignoré, mais semble maintenant être le mécanisme d’action le plus probable, a déclaré Charles Swanton, PhD, du Francis Crick Institute et des hôpitaux UCL à Londres.
“Si vous m’aviez demandé il y a 2 ans comment une tumeur commence, j’aurais dit que c’était évident”, a déclaré Swanton lors d’une présentation au congrès annuel de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO). “En raison des cancérigènes environnementaux, cela provoque des mutations dans l’ADN, active un événement conducteur et la tumeur commence.”
“Mais il y a des problèmes majeurs avec ce modèle”, a-t-il souligné. Par exemple, la recherche a montré que les tissus sains normaux hébergent des clones mutants porteurs de mutations cancérigènes, sans aucun signe de cancer. Et une étude récente a montré que 17 des 20 cancérigènes environnementaux testés chez la souris ne provoquaient pas de mutations de l’ADN.
Au lieu de cela, Swanton s’est référé à un article publié en 1947 par le biochimiste Isaac Berenblum, MD, qui a proposé un modèle de promotion tumorale dans lequel les tumeurs étaient entraînées dans un processus en deux étapes – via un initiateur et un promoteur. “Et vous avez besoin des deux ensemble pour initier des tumeurs chez la souris. L’un ou l’autre est insuffisant pour induire un cancer”, a-t-il expliqué.
“Nous savons donc que la pollution de l’air est associée au risque de cancer du poumon, et le cancer du poumon chez les non-fumeurs n’a pas de mutations de l’ADN induites par des cancérigènes environnementaux”, a déclaré Swanton. “Alors, la pollution de l’air pourrait-elle conduire au cancer du poumon grâce à ce modèle de promotion des tumeurs?” Swanton et ses collègues ont estimé que pour que cela soit vrai, un certain nombre de critères devraient être remplis.
Tout d’abord, ils devaient expliquer la relation géographique du NSCLC mutant EGFR avec les niveaux de pollution de l’air. Dans une étude portant sur près d’un demi-million de personnes vivant au Royaume-Uni, le groupe de Swanton a découvert qu’une exposition croissante aux PM2,5 (particules en suspension dans l’air de 2,5 micromètres de diamètre) était associée à un risque accru de sept types de cancer :
- Mésothéliome : rapport de risque 1,19
- Poumons : FC 1,16
- Anal : FC 1,23
- Intestin grêle : HR 1,30
- Glioblastome : HR 1,19
- Lèvre, cavité buccale et pharynx : HR 1,15
- Carcinomes du larynx : HR 1,26
En regardant spécifiquement EGFR-cancer muté, ils ont déterminé qu’il existait une association significative entre l’incidence du cancer du poumon et les concentrations de PM2,5. En outre, ils ont découvert que la relation entre l’incidence du cancer et les PM2,5 en Corée du Sud et à Taïwan était comparable à celle du Royaume-Uni.
Ensuite, les chercheurs ont voulu prouver la causalité. Ils ont mené des études animales dans lesquelles ils ont induit EGFR ou KRAS mutations dans l’épithélium pulmonaire de souris, a procédé à l’exposition des souris aux PM2,5 pendant plusieurs semaines, puis a évalué leurs poumons pour les tumeurs. Ils ont découvert que les cancers étaient plus susceptibles de provenir de cellules porteuses de ces mutations lorsqu’elles étaient exposées à la pollution de l’air.
En poursuivant ses recherches, le groupe de Swanton a montré que l’interleukine-1β (IL-1β) joue un rôle clé dans la réponse inflammatoire aux PM.25 et qu’un blocage de l’IL-1β peut inhiber l’initiation du cancer du poumon. La découverte était cohérente avec les résultats de l’essai CANTOS, qui a démontré une réduction dose-dépendante de l’incidence du cancer du poumon lorsque les personnes étaient traitées avec l’anticorps anti-IL-1β canakinumab (Ilaris).
Enfin, ils voulaient montrer comment la pollution pouvait provoquer le cancer sans provoquer directement de mutation de l’ADN.
Pour que le modèle de promotion tumorale soit correct, les promoteurs tumoraux doivent agir sur une mutation préexistante, a déclaré Swanton. “Alors ça doit vouloir dire… il y aura EGFR et KRAS mutations dans le tissu normal d’un adulte apparemment en bonne santé.”
En utilisant le profilage mutationnel de pointe de petits échantillons de tissu pulmonaire normal, les chercheurs ont découvert que 15 % des échantillons avaient EGFR mutations du conducteur, et plus de 50 % avaient KRAS mutations activatrices. Ces mutations, a déclaré Swanton, se produisent uniquement au cours du processus de vieillissement.
“Je pense que nous nous rapprochons de l’établissement d’un lien entre PM2,5 et EGFR-cancer du poumon muté”, a déclaré Swanton. “Et nous commençons à expliquer pourquoi il peut y avoir une absence de signature mutagène associée à la pollution.”
Les résultats soulignent l’importance de réduire la pollution de l’air afin de réduire le risque de maladies pulmonaires, y compris le cancer, a déclaré Swanton, soulignant qu’entre 7 et 9 millions de décès par an sont dus aux PM2,5.
Bien que ces décès soient dus à un certain nombre de maladies, notamment les maladies cardiovasculaires, la démence et le diabète, en plus du cancer du poumon, les PM2,5 sont “au moins équivalentes au tabac en termes de bénéfice global sur la mortalité”, a-t-il déclaré. “C’est vraiment, je pense, le tueur silencieux.”
“Nous n’avons pas le choix de l’air que nous respirons”, a observé Swanton, notant que 99% de la population mondiale vit désormais dans des régions du monde où les niveaux de pollution sont supérieurs à la limite de sécurité des PM2,5.
La discutante de l’ESMO, Suzette Delaloge, MD, MSc, du programme d’interception du cancer, Gustave Roussy à Vellejuif, en France, a qualifié l’étude de “démonstration très significative – des données épidémiologiques aux modèles précliniques – du rôle des polluants PM2,5 dans la promotion du cancer du poumon. Et cela nous fournit des réponses très importantes sur le mécanisme par lequel les non-fumeurs peuvent contracter le cancer du poumon.
Divulgations
Swanton a révélé ses relations avec Pfizer, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb (BMS), Ventana, Boehringer-Ingelheim, Ono Pharmaceuticals, Archer, Novartis, GlaxoSmithKline, MSD, Amgen, Illumina, Sarah Canon Research Institute, Roche0Genentech, Novartis, GRAIL, Medicxi, Bicycle Therapeutics, Metabomed, Roche Innovation Center Shanghai, Apogen Biotechnologies, Epic Bioscience et Achilles Therapeutics.
Discuter des relations divulguées avec, et/ou du soutien de, AstraZeneca, MSD, Rappta, Basins, Gilead, Elsan, Sanofi, Pfizer, Novartis, Roche Genentech, Lilly, Puma, Orion, Amgen, Servier, BMS, Pierre Fabre, Seagen, Exact Sciences, Taiho, la Commission européenne, le gouvernement français, la Fondation ARCm Pfizer, Novartis, AstraZeneca et Seagen.
